時(shí)正媛,顧紅燕,楊欣妤,鄢 丹
萬古霉素為糖肽類抗生素,臨床上主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌和腸球菌引起的嚴(yán)重肺部感染和腎盂腎炎的治療,其不良反應(yīng)多見于耳、腎毒性,靜脈滴注相關(guān)性不良反應(yīng)和血液系統(tǒng)毒性等[1]。由于萬古霉素治療指數(shù)窄、個(gè)體差異大、影響因素多,在治療藥物監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下調(diào)整給藥劑量極為重要[2]。目前,已有研究對(duì)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及用藥合理性進(jìn)行回顧性總結(jié)和分析,然而,很少有研究比較進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)與未進(jìn)行監(jiān)測(cè)的情況下,患者臨床結(jié)局有何差異。本文回顧性調(diào)查了我院自2015年7月開展萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)以來,MRSA感染并使用萬古霉素治療的危重癥患者中,進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)與未監(jiān)測(cè)患者的信息及相關(guān)資料,評(píng)價(jià)血藥濃度監(jiān)測(cè)與萬古霉素臨床療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性,旨在為臨床合理用藥提供參考。
1.1 患者篩選與研究設(shè)計(jì)[3-5]選擇我院2015年7月至2017年9月期間,MRSA感染并應(yīng)用萬古霉素的危重癥患者(19~90歲)。萬古霉素療程在3 d以上、給藥后10 d內(nèi)監(jiān)測(cè)血清濃度的患者納入血藥濃度監(jiān)測(cè)組(TDM組),排除手術(shù)中使用萬古霉素治療的患者,對(duì)其治療時(shí)間、累計(jì)劑量、血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果、CRP水平、腎功能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,比較兩組間臨床療效與不良反應(yīng)的差異。
1.2 干預(yù)措施 注射用鹽酸萬古霉素,商品名:穩(wěn)可信,規(guī)格:每瓶500 mg,禮來蘇州制藥有限公司生產(chǎn)。TDM組(81例),監(jiān)測(cè)萬古霉素給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度,根據(jù)TDM結(jié)果,調(diào)整萬古霉素給藥劑量;非TDM組(143例),不經(jīng)TDM,由醫(yī)生確定萬古霉素的給藥劑量。
1.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)方法 萬古霉素血清標(biāo)本采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法(吖啶酯,美國(guó)雅培)進(jìn)行測(cè)定,檢測(cè)范圍為3.0~100 μg/ml。峰濃度血標(biāo)本在達(dá)穩(wěn)態(tài)后靜脈滴注結(jié)束后30~60 min留取,谷濃度血標(biāo)本則在達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥前30 min留取。血清樣本經(jīng)離心分離后,在2~8 ℃儲(chǔ)存,4 h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。
1.4 腎毒性評(píng)估 通過查閱相關(guān)患者的原始病歷,分析應(yīng)用萬古霉素前、后血清肌酐值(SCr)的變化,評(píng)估TDM組與非TDM組的腎毒性發(fā)生率,萬古霉素治療相關(guān)性急性腎功能損傷:應(yīng)用萬古霉素患者48 h內(nèi)血肌酐上升≥26.4 μmol/L,或血肌酐較基線上升50%,或尿量減少[<0.5 ml/(kg·h)]超過6 h而不能用其他原因解釋者[6]。
2.1 兩組相關(guān)治療參數(shù)變化比較 兩組治療前后的CRP濃度、萬古霉素平均治療天數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;TDM組萬古霉素平均累計(jì)使用總劑量比非TDM組約少4.1 g,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
2.2 兩組腎毒性發(fā)生率比較 兩組間患者的性別分布、平均年齡與初始血清肌酐值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組血清肌酐濃度增加≥26.4 μmol/L或較基線上升50%時(shí)的比率分別為9.9%和16.1%,TDM組血清肌酐水平增加比率小于非TDM組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表1 兩組患者相關(guān)治療參數(shù)
注:與非TDM組比較,*P<0.05
表2 兩組患者腎功能相關(guān)參數(shù)比較(例,%)
2.3 兩組萬古霉素血藥濃度與治療天數(shù)的相關(guān)性比較 TDM組萬古霉素血清峰濃度與治療天數(shù)的對(duì)數(shù)相關(guān)性結(jié)果見圖1(50例)。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果表明,峰濃度與治療天數(shù)顯著性相關(guān)(r=0.487,P<0.01)。峰濃度低于25 g/ml的患者與峰濃度高于25 g/ml的患者相比,治療時(shí)間延長(zhǎng)。TDM組萬古霉素血清谷濃度與治療天數(shù)的對(duì)數(shù)相關(guān)性結(jié)果見圖2(57例)。谷濃度與治療天數(shù)呈顯著相關(guān)(r=0.652,P<0.01)。谷濃度高于10 g/ml的患者與谷濃度低于10 g/ml的患者相比,治療時(shí)間延長(zhǎng)。
圖1 萬古霉素治療天數(shù)與峰濃度的相關(guān)性
萬古霉素的治療指數(shù)窄、患者的個(gè)體差異大、影響因素較多,臨床上易發(fā)生不良反應(yīng)或出現(xiàn)療效不佳的現(xiàn)象[7]。
圖2 萬古霉素治療天數(shù)與谷濃度的相關(guān)性
藥品說明書上會(huì)指導(dǎo)能給予患者的最佳給藥劑量,但通常并不包括特別針對(duì)危重癥患者有效給藥劑量的相關(guān)信息。此外,說明書上的用藥信息也是基于非危重癥患者的臨床試驗(yàn)總結(jié)而來,該指導(dǎo)數(shù)據(jù)外推到危重癥患者可能并不十分準(zhǔn)確。危重癥患者發(fā)生一個(gè)或多個(gè)器官系統(tǒng)的功能障礙,與普通患者相比,其體內(nèi)抗生素血藥濃度可能發(fā)生了極大的改變,若沒有合理地調(diào)整給藥劑量,這些血藥濃度變化極易導(dǎo)致患者臨床治療失敗、出現(xiàn)耐藥菌感染甚至藥物毒性反應(yīng),潛在地進(jìn)一步惡化了患者的臨床結(jié)局。因此,未來很有必要監(jiān)測(cè)其血藥濃度,促進(jìn)個(gè)體化給藥。