張 健，李芝帆，郭 婧，李 慧，潘凱麗

0 引言

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是兒科常見(jiàn)的異質(zhì)性疾病，約占兒童白血病的80%，好發(fā)于3～4歲的兒童[1]。臨床上依據(jù)患兒的危險(xiǎn)度分層為指導(dǎo)，采用聯(lián)合化療的治療方式控制患兒病情，其治療效果取得了明顯改善[2]。目前，左旋門(mén)冬酰胺酶作為兒童ALL的重要化療藥物之一，對(duì)小兒ALL的緩解率和無(wú)病生存率均取得一定進(jìn)展[3]。但左旋門(mén)冬酰胺酶作為異種蛋白制劑，用于人體會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，在使用過(guò)程中易出現(xiàn)凝血功能障礙、肝功能損害、過(guò)敏等不良反應(yīng)，可能會(huì)因此而中斷化療，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后[4]。研究表明，培門(mén)冬酶作為一種聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾后的新門(mén)冬酰胺酶制劑，其半衰期長(zhǎng)達(dá)5.5 d，可顯著降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率[5]。本研究采用江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶對(duì)ALL患兒進(jìn)行治療，取得了良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年4月至2015年7月于我院接受治療的ALL患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選患兒均符合2014年《小兒急性白血病診療建議》[6]中有關(guān)ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床體征及癥狀及輔助檢查證實(shí)診斷；②患兒及家屬了解研究?jī)?nèi)容和目的，明確治療風(fēng)險(xiǎn)，愿意簽署知情同意書(shū)，且經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②合并心臟疾病、血液疾病、肝臟疾病、肺臟疾病和腎臟疾病等原發(fā)疾病、原發(fā)免疫缺陷疾??；③不能配合本次研究完成評(píng)估結(jié)果者；④慢性粒細(xì)胞白血病急變者。

1.2 分組方法 將所選的患兒根據(jù)治療方式的不同分為治療組與對(duì)照組。治療組41例，其中男24例，女17例，最小年齡3歲，最大年齡16歲，平均年齡(7.42±1.83)歲；根據(jù)疾病危險(xiǎn)程度分級(jí)可分為：低危27例，高危14例。對(duì)照組41例，其中男25例，女16例，最小年齡4歲，最大年齡17歲，平均年齡(7.14±1.93)歲；根據(jù)疾病危險(xiǎn)程度分級(jí)可分為：低危28例，高危13例。兩組患兒在性別、年齡及疾病危險(xiǎn)程度分級(jí)等基本情況方面，分組均衡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較(例)

1.3 治療方法 治療組患兒采用VDPAP方案(長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶+潑尼松)進(jìn)行治療，對(duì)照組患兒采用VDLP方案(長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+左旋門(mén)冬酰胺酶+潑尼松)進(jìn)行治療。VDPAP具體方案：首先口服潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg)40 mg/m2(最大劑量為60 mg/m2)，1次/d，共服用7 d進(jìn)行預(yù)處理；之后體表面積>0.6 m2者行2 500 U/m2國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015，規(guī)格：5 ml∶3 750 IU)肌肉注射，體表面積≤0.6 m2者行82.5 U/m2國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶肌肉注射，每間隔14 d進(jìn)行1次，持續(xù)注射2次；長(zhǎng)春新堿(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44021772，規(guī)格：1 ml)1.5 mg/m2靜脈注射，每周1次，維持注射4次；柔紅霉素(海正輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格：20 mg)25 mg/m2靜脈滴注，每周1次，依據(jù)病情程度，低危者共注射2次，高危者共注射4次。對(duì)照組患兒行5 000 U/m2左旋門(mén)冬酰胺酶(中國(guó)協(xié)和發(fā)酵麒麟制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100137，規(guī)格：5 000 kU/瓶)，每2天進(jìn)行1次，低危者共注射6次，高危者共注射8次，其余藥物治療方法均與治療組患兒相同。兩組患兒分別于化療第15天及第33天復(fù)查骨髓象，治療3個(gè)月后觀察療效。

1.4 觀察指標(biāo) 臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：參照《小兒急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第二次修訂草案)》[7]對(duì)患兒治療效果進(jìn)行評(píng)定，主要包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)四個(gè)等級(jí)，客觀有效率為(CR+PR)%。凝血功能指標(biāo)：所選患兒均在我院檢驗(yàn)科抽取靜脈血5 ml，置于抗凝管中，在4 ℃條件中靜置60 min后，以3 000 r/min的速度離心10 min，取上清液分裝于Eppendorf管中并標(biāo)記，置-80 ℃冰箱冷凍保存，待測(cè)。分別于治療前和治療7 d后采用ABBOTT公司生產(chǎn)的ARCHITECTc-8000全自動(dòng)生化分析儀對(duì)凝血酶原時(shí)間(PT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)和纖維蛋白原(FIB)進(jìn)行測(cè)定。不良反應(yīng)觀察：每次單項(xiàng)治療后，清晨9∶00前空腹抽靜脈血行血常規(guī)、肝腎功能以及尿常規(guī)檢查，觀察記錄兩組患兒治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察記錄兩組患兒治療期間的用藥次數(shù)及平均住院時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療后臨床療效比較 治療后，治療組患兒臨床療效客觀有效率為95.12%，對(duì)照組為90.24%，治療組略高于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.583，P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療后的臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組患兒治療前后凝血功能比較 治療前，兩組患兒的TT、FIB、PT、APTT凝血功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患兒的APTT水平升高，F(xiàn)IB水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組患兒的PT水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組患兒的APTT、FIB、PT水平與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患兒的FIB、APTT水平與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PT水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患兒治療期間平均住院時(shí)間及用藥次數(shù)比較 治療期間，治療組患兒的平均住院時(shí)間與用藥次數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.529,14.517,P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療期間平均住院時(shí)間及用藥次數(shù)比較

2.4 兩組患兒治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，治療組有1例患兒出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，7例出現(xiàn)肝功能受損，1例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，6例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)尿淀粉酶升高；對(duì)照組患兒有2例出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，8例出現(xiàn)肝功能受損，6例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，1例出現(xiàn)急性胰腺炎，5例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。治療組患兒的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，但其余不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患兒的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后即得到平穩(wěn)控制，患兒耐受性較好，治療后均未出現(xiàn)相關(guān)性死亡。見(jiàn)表5。

3 討論

兒童ALL是一種起源于B系或T系淋巴祖細(xì)胞的腫瘤性疾病，是原始細(xì)胞在骨髓異常增殖和聚集的結(jié)果[8]。研究表明，兒童ALL約占兒童白血病的80%，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率會(huì)隨之降低[9]。目前臨床上治療兒童ALL的方法有很多，但應(yīng)用最廣泛且療效較顯著的是由左旋門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合構(gòu)成的化療方案，其可刺激患者耗竭體內(nèi)L-天冬酰胺，特異地阻斷外源L-天冬酰胺供給其蛋白質(zhì)的合成，從而消滅患兒體內(nèi)的白血病細(xì)胞，清除殘余的白血病細(xì)胞，阻止其形成耐藥性，幫助患兒恢復(fù)骨髓造血功能，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤目的[10-11]。但由于其外源性細(xì)菌蛋白質(zhì)的特性，部分患者初次使用即可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，隨著同一制劑使用次數(shù)的增多，可產(chǎn)生特異性抗體，導(dǎo)致強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，故過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)25%～30%，在一定程度上限制了其在臨床的應(yīng)用及療效[12-13]。

表5 兩組患兒治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

培門(mén)冬酶作為一種對(duì)左旋門(mén)冬酰胺酶的化學(xué)修飾和升級(jí)的人工合成復(fù)合物，于1994年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于左旋門(mén)冬酰胺酶過(guò)敏的ALL患者，于2006年再次被FDA批準(zhǔn)用于一線治療新診ALL患者[14-15]。國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶分子量較大，既能保持左旋門(mén)冬酰胺酶的酶活性，又具有良好的抗蛋白酶水解能力，可降低99%的免疫原性。同時(shí)可減少抗體形成，將半衰期延長(zhǎng)至5.5 d，約為普通左旋門(mén)冬酰胺酶的5倍，因此能更快地清除患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞，而且能降低藥物使用頻率，顯著降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生情況[16-17]。由于其抗腫瘤機(jī)制與左旋門(mén)冬酰胺酶相同，故培門(mén)冬酶除過(guò)敏反應(yīng)較少之外，也存在相應(yīng)的不良反應(yīng)。本研究中，治療組患兒治療后的客觀有效率高于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶保持著門(mén)冬酰胺酶的抗腫瘤作用，其治療兒童ALL的療效與左旋門(mén)冬酰胺酶相似，但有關(guān)總生存率及無(wú)疾病進(jìn)展生存率尚需要進(jìn)一步的臨床研究。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組患兒的平均住院時(shí)間較對(duì)照組縮短，且用藥次數(shù)均較少。說(shuō)明國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶可顯著減少患兒用藥次數(shù)，從而避免反復(fù)注射的痛苦，提高治療質(zhì)量，減少住院時(shí)間。研究表明，培門(mén)冬酶的優(yōu)勢(shì)在于過(guò)敏反應(yīng)少，使用左旋門(mén)冬酰胺酶發(fā)生超敏反應(yīng)的病例，采用培門(mén)冬酶替代過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率僅為10%，而換用其他門(mén)冬酰胺酶制劑，超敏反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)32%[18]。本研究中，治療組患兒的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，但其余不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述報(bào)道結(jié)果相似。

人體的肝臟合成大部分的凝血因子，而培門(mén)冬酶在發(fā)揮抗腫瘤作用同時(shí)，可使肝臟細(xì)胞合成蛋白的原料缺乏及功能下降，導(dǎo)致纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶及蛋白C、S等合成減少，最終引起凝血功能障礙，主要表現(xiàn)為APTT延長(zhǎng)、PT延長(zhǎng)、低FIB血癥等[19-20]。本研究中，治療組患兒在應(yīng)用培門(mén)冬酶后主要表現(xiàn)為APTT及FIB水平的異常，在用藥后第5天病情即出現(xiàn)加重，至用藥后第11天到達(dá)峰值，經(jīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)后，至用藥后第15天開(kāi)始逐漸恢復(fù)正常，直至用藥后第25天完全恢復(fù)至參考值范圍，提示國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶兒童ALL可導(dǎo)致不同程度的凝血功能障礙，其出現(xiàn)時(shí)間較早，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，因此在臨床治療過(guò)程中要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)ALL患兒的凝血功能。本研究中凝血功能異?；純壕窗l(fā)生出血及血栓等表現(xiàn)，對(duì)于凝血功能指標(biāo)異常嚴(yán)重者給予輸注血漿或冷沉淀后均得到明顯緩解。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶治療兒童ALL的臨床療效與左旋門(mén)冬酰胺酶無(wú)明顯差異，普遍可引起凝血功能障礙，因此，臨床治療過(guò)程中要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)ALL患兒的凝血功能。同時(shí)國(guó)產(chǎn)培門(mén)冬酶治療兒童ALL具有過(guò)敏反應(yīng)少、注射次數(shù)少、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，可用于其他門(mén)冬酰胺酶制劑過(guò)敏的病例或復(fù)發(fā)難治病例。