段惠龍

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院(西安710032)，2.西安市鄠邑區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科(西安710300)

主題詞 肝腫瘤/治療 @介入栓塞化療 @射頻消融 免疫, 細(xì)胞

原發(fā)性肝癌(PLC)發(fā)病率高，進(jìn)展迅速，約90%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)，已發(fā)展為中晚期。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合射頻消融術(shù)(RFA)為目前臨床上廣泛使用的治療PLC的非手術(shù)方法，其通過對(duì)肝癌組織進(jìn)行精準(zhǔn)的栓塞治療，使血供豐富的腫瘤缺血壞死，達(dá)到治療目的，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快以及并發(fā)癥少等特征[1]。洛鉑與順鉑均為TACE中的常用鉑類抗腫瘤藥物，但關(guān)于二者療效比較的研究較少，本研究以134例PLC患者為對(duì)象，研究了不同介入栓塞化療方案聯(lián)合射頻消融對(duì)原發(fā)性肝癌患者療效及免疫功能的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年1月到2016年12月入我院介入科治療的PLC患者134例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為洛鉑組和順鉑組，各67例。其中洛鉑組患者男42例，女25例，年齡47～76歲，平均年齡(59.97±6.57)歲，Child-Pugh A級(jí)37例，B級(jí)30例，左肝33例，右肝34例。奧沙利鉑組男40例，女27例，年齡48～79歲，平均年齡(60.04±6.73)歲，Child-Pugh A級(jí)39例，B級(jí)28例，左肝35例，右肝32例。兩組患者在性別、年齡、病情等基線資料方面進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為PLC；門靜脈未發(fā)生完全阻塞，或發(fā)生完全阻塞但有新的側(cè)支循環(huán)形成；腫瘤直徑>5 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：Child-Pugh分級(jí)≥C級(jí)；凝血功能嚴(yán)重不足者；癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生存期小于3個(gè)月者；腫瘤大小占肝臟70%者；其他臟器嚴(yán)重功能不全者；并發(fā)其他惡性腫瘤者；治療前行射頻消融等治療者；不接受隨訪者；對(duì)本研究所用藥物及造影劑過敏者；免疫功能障礙者。研究開始前患者均對(duì)本研究知情同意，同時(shí)簽署知情同意書，該研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。

2 治療方法 兩組患者均行TACE和RFA，使用Seldinger法對(duì)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，隨后在DSA下將導(dǎo)管置入腹腔動(dòng)脈中，并在肝動(dòng)脈注入造影劑，觀察患者腫瘤的位置和大小等，同時(shí)在腫瘤動(dòng)脈血管中置入微導(dǎo)管，注入化療藥物和栓塞劑。順鉑組使用順鉑(國藥準(zhǔn)字H20040813)20 mg/m2，5-Fu(國藥準(zhǔn)字H20057995)750～1000 mg，絲裂霉素(國藥準(zhǔn)字H19999025)10～20 mg，洛鉑使用洛鉑(國藥準(zhǔn)字H20050308)20 mg/m2，5-Fu(國藥準(zhǔn)字H20057995)750～1000 mg，絲裂霉素(國藥準(zhǔn)字H19999025)10～20 mg。根據(jù)病灶大小，兩組患者均使用吡柔比星(國藥準(zhǔn)字H20045983)20～30 mg和碘化油(批準(zhǔn)文號(hào)H20050307)5～20 ml，當(dāng)?shù)饣褪褂贸^20 ml仍達(dá)不到效果后，應(yīng)使用明膠顆粒進(jìn)行血管栓塞。行TACE 2～3周后，進(jìn)行RFA治療，對(duì)肝臟進(jìn)行CT掃描，確定腫瘤的大小、位置后，確定穿刺針的方向、角度、深度等相關(guān)信息，并在CT引導(dǎo)下，使用射頻治療儀置入穿刺針，并行消融治療。燒灼功率90 W，消融溫度定為100 ℃，根據(jù)腫瘤情況，確定消融時(shí)間，當(dāng)腫瘤較大時(shí)，可分多次多點(diǎn)進(jìn)行。

3 觀察指標(biāo) ①T淋巴細(xì)胞亞群：采用流式細(xì)胞儀測(cè)定治療前后患者CD3+、CD8+和CD4+/CD8+的含量變化；②免疫球蛋白：使用比濁法測(cè)定治療前后兩組患者的IgA、IgG、和IgM 含量的變化；③甲胎蛋白(AFP)：使用ELISA法測(cè)定兩組患者治療前后AFP的變化。

4 療效評(píng)價(jià) ①RFA治療1月后對(duì)兩組患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療后患者腫瘤完全消失，并持續(xù)時(shí)間≥4周為完全緩解；治療后可見腫瘤縮小≥50%，沒有產(chǎn)生新病灶，且持續(xù)時(shí)間≥4周為部分緩解；治療后腫瘤縮小<50%，或者腫瘤增大≤25%為穩(wěn)定；治療后腫瘤增大>25%，或者產(chǎn)生新的病灶，為進(jìn)展。治療有效率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)×100%/病例數(shù)。②1年生存率：觀察并比較兩組患者的1年生存率，記錄起點(diǎn)為患者開始治療的時(shí)間，終點(diǎn)為患者死亡或者訪截止時(shí)間。

5 安全性分析 對(duì)治療后兩組患者出現(xiàn)的副反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括下肢水腫、食欲不振、感染、惡心嘔吐、腹瀉、發(fā)熱等情況。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群變化 治療前，兩組患者的CD3+、CD8+和CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，CD3+和CD4+/CD8+顯著升高(P<0.05)，CD8+顯著降低(P<0.05)。治療后，順鉑組CD3+和CD4+/CD8+顯著低于洛鉑組(P<0.05)，CD8+顯著高于洛鉑組(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群的變化

注：與治療前相比，#P<0.05；與洛鉑組相比，*P<0.05

2 兩組患者治療前后的免疫球蛋白和甲胎蛋白變化 治療前，兩組患者IgA、IgG、IgM和AFP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，IgA、IgG和IgM水平顯著升高(P<0.05)，AFP顯著降低(P<0.05)。治療后，順鉑組IgA、IgG和IgM水平顯著低于洛鉑組(P<0.05)，AFP顯著高于洛鉑組(P<0.05)，見表2。

3 兩組患者的療效評(píng)價(jià) 治療后，兩組患者的治療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，順鉑組的一年生存率顯著低于洛鉑組(P<0.05)，見表3。

注：與治療前相比，#P<0.05；與洛鉑組相比，*P<0.05

表3 兩組患者的療效評(píng)價(jià) [例(%)]

注：與洛鉑組相比，*P<0.05

4 兩組治療方法的安全性分析 治療后，兩組患者均出現(xiàn)了副反應(yīng)，下肢水腫、感染和發(fā)熱的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，洛鉑組食欲不振、惡心嘔吐和腹瀉的發(fā)生率顯著低于順鉑組(P<0.05),見表4。

注：與洛鉑組相比，*P<0.05

討 論

PLC患者在發(fā)病早期常常并無較為明顯的癥狀，等確診時(shí)往往為中晚期，且常合并肝硬化、腹水等其他疾病，手術(shù)切除難度較大[2]。PLC具有較高的病死率，研究表明，PLC的中位生存時(shí)間小于6個(gè)月，三年生存率僅為39.5%[3]。目前隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，TACE和RFA等介入技術(shù)被廣泛應(yīng)用于腫瘤的非手術(shù)治療方法中。多個(gè)研究表明，單純使用TACE治療效果低于TACE聯(lián)合RFA，這可能是由于TACE術(shù)通過栓塞肝動(dòng)脈及將抗腫瘤藥物置于腫瘤組織內(nèi)，往往不能徹底的停止腫瘤組織血液供給，從而可能會(huì)造成肝癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，降低治療效果[4]。肝癌細(xì)胞對(duì)熱較為敏感，當(dāng)組織溫度達(dá)到100℃時(shí)，腫瘤組織即可發(fā)生碳化[5]。通過CT引導(dǎo)，確定腫瘤位置和數(shù)量，隨后使用RFA，能夠進(jìn)一步減少TACE術(shù)后殘留的癌細(xì)胞，并增強(qiáng)TACE中化療藥物的毒性，使腫瘤組織發(fā)生壞死，從而達(dá)到治療目的[6]。此外，朱德東等[7]使用TACE聯(lián)合射頻消融技術(shù)治療肝癌，結(jié)果表明，與單純使用TACE相比，兩種技術(shù)聯(lián)合使用能夠顯著改善患者的免疫功能和AFP水平，延長患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。

PLC患者存在明顯的免疫功能缺陷，表現(xiàn)為機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群和免疫球蛋白的變化[8]。研究發(fā)現(xiàn)，PLC能夠通過多種有效途徑抑制機(jī)體抗癌免疫反應(yīng)的發(fā)生，肝癌細(xì)胞通過對(duì)免疫細(xì)胞的浸潤，使免疫細(xì)胞處于無應(yīng)答狀態(tài)，從而導(dǎo)致免疫功能缺陷的發(fā)生[9-10]。AFP是檢測(cè)患者PLC是否發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)較為敏感的指標(biāo)，AFP顯著降低暗示經(jīng)過治療后，患者的預(yù)后較好[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者的CD3+、CD4+/CD8+、IgA、IgG和IgM顯著升高(CD8+、AFP顯著降低，其中洛鉑組患者的變化更大，表明洛鉑對(duì)患者免疫功能的恢復(fù)效果更佳。陸莎等[12]對(duì)非小細(xì)胞癌的研究表明，與順鉑組相比，洛鉑組能夠顯著改善患者的免疫功能，降低不良反應(yīng)。

洛鉑是一種新型的抗腫瘤藥物，在治療過程中，不需要進(jìn)行水化和利尿，對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)較少。本研究表明，治療后兩組患者治療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，洛鉑組的一年生存率顯著高于順鉑組，惡心、嘔吐和食欲不振的發(fā)生率顯著低于順鉑組，暗示洛鉑對(duì)胃腸道的刺激小于順鉑。關(guān)于洛鉑和順鉑在PLC患者中的應(yīng)用需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，使用洛鉑的TACE聯(lián)合RFA的治療方案能夠有效改善患者機(jī)體免疫功能，提高PLC患者的1年生存率，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，值得在臨床上推廣應(yīng)用，關(guān)于該方案的遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步研究。