李 萌，尚 進(jìn)，楊 波，趙瑞星

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)生率呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，乳腺癌在我國(guó)的發(fā)病率以每年2%～3%的增長(zhǎng)率持續(xù)增長(zhǎng)，已位居女性惡性腫瘤的第1位，且患病人群也逐漸向年輕女性蔓延[1]。乳腺癌早期臨床癥狀較隱匿，大部分患者在確診時(shí)都已處于晚期，對(duì)廣大女性的生命健康造成極大威脅，因此早期診斷和治療是非常必要的[2]。目前，治療乳腺癌最主要的方法是手術(shù)和放化療等綜合療法，特別對(duì)于早中期乳腺癌患者，術(shù)后輔助化療，可以提高乳腺癌術(shù)后局部控制率，并在一定程度上降低局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率[3]。但這些治療方法也存在著明顯局限性，在化放療后可引起胃腸道反應(yīng)、肝功能受損、骨髓抑制等不良反應(yīng)，免疫力低下的乳腺癌患者往往不能耐受，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，中藥對(duì)化療方案具有增效減毒的作用，可以有效提高腫瘤患者對(duì)化療的耐受性[5]。本次研究旨在探討貞芪扶正顆粒對(duì)乳腺癌術(shù)后化療患者療效及T淋巴細(xì)胞亞群的影響，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2015年《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》中關(guān)于乳腺癌的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，中醫(yī)證候診斷參照2003年《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中乳巖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，辨證分型為氣陰兩虛型，主癥：神疲乏力、腰膝酸軟、潮熱盜汗，次癥：口干咽燥、少氣懶言、飲食減少、形體消瘦，舌脈：舌紅苔薄、脈弦細(xì)，具備2項(xiàng)主癥，1項(xiàng)次癥，符合舌脈即可診斷；均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；患者及家屬知情同意參與本研究，并簽署知情同意書；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：神志或精神障礙；合并心、肝、腎等器官功能嚴(yán)重異?；蛟煅到y(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；入院前半個(gè)月內(nèi)使用保健品和免疫增強(qiáng)劑；入院前1個(gè)月進(jìn)行過(guò)其他抗腫瘤治療；對(duì)本次研究藥物存在禁忌證或過(guò)敏反應(yīng)者。

1.2一般資料 按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選取2014年8月—2017年3月于本院接受治療的112例乳腺癌患者作為研究對(duì)象。按照治療方式的不同分為觀察組和對(duì)照組，每組56例。觀察組年齡32～61(52.4±6.4)歲；病理分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌48例，浸潤(rùn)性小葉癌6例，特殊性乳腺癌2例；臨床分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期18例，Ⅲ期16例。對(duì)照組年齡31～62(52.6±6.3)歲；病理分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌47例，浸潤(rùn)性小葉癌8例，特殊性乳腺癌1例；臨床分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期19例，Ⅲ期16例。兩組年齡、病理分型及臨床分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 對(duì)照組于術(shù)后1周開(kāi)始應(yīng)用CAF方案進(jìn)行化療，即第1天給予注射用環(huán)磷酰胺(山西普德藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H14023686)500 mg/m2靜脈滴注，于3 h內(nèi)滴注完畢；第1天和第2天給予表柔比星(意大利Antibioticos S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)：X19990296)60 mg/m2靜脈滴注；第1天給予氟尿嘧啶注射液(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20057995)500 mg/m2靜脈滴注；21 d為一個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予貞芪扶正顆粒(甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z62020415)1袋口服，1/d，于化療開(kāi)始第1天開(kāi)始口服，至第2療程結(jié)束后停止用藥。兩組每個(gè)療程結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等，在治療過(guò)程中發(fā)生骨髓抑制，則給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，待血常規(guī)恢復(fù)正常才進(jìn)行下一療程的化療，化療期間常規(guī)給予格拉司瓊3 mg靜脈注射預(yù)防嘔吐，若疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停止化療，同時(shí)給予水化、利尿等治療。

1.4觀察指標(biāo) ①療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)定[8]，主要包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展，2個(gè)療程化療結(jié)束后復(fù)查增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)療效，客觀有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。②預(yù)后情況：兩組均觀察隨訪1年，記錄腫瘤局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。③T淋巴細(xì)胞亞群：采用美國(guó)BD Biosciences FACSAria Ⅲ流式細(xì)胞分選儀測(cè)定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。④不良反應(yīng)：依據(jù)WHO制定的毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估化療后不良反應(yīng)發(fā)生情況[9]。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組客觀有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組乳腺癌患者臨床療效比較[例(%)]

注：對(duì)照組術(shù)后給予單純化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予貞芪扶正顆粒；與對(duì)照組比較，bP<0.01

2.2腫瘤局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較 治療后，觀察組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)6例(10.71%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例(12.50%)；對(duì)照組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)14例(25.00%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移16例(28.57%)。觀察組的腫瘤局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前，兩組CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組CD8+水平明顯低于治療前，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于治療前(P<0.05)；治療后，觀察組CD8+水平明顯低于對(duì)照組，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組乳腺癌患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的比較情況

注：對(duì)照組術(shù)后給予單純化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予貞芪扶正顆粒；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組的白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐和肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療后均未出現(xiàn)相關(guān)性死亡。見(jiàn)表3。

表3 兩組乳腺癌患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

注：對(duì)照組術(shù)后給予單純化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予貞芪扶正顆粒

3 討論

乳腺癌在婦科惡性腫瘤中十分常見(jiàn)，每年全球新患乳腺癌約140萬(wàn)人，發(fā)病率占婦科腫瘤的第1位，在全部腫瘤疾病中占11%，僅居于肺癌[10]。臨床診斷的乳腺癌患者多是中晚期，其中約80%的患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)治療后往往預(yù)后生活質(zhì)量較差[11]。由于近年來(lái)綜合治療的應(yīng)用，手術(shù)和放化療逐漸成為乳腺癌的主要治療手段，使患者的療效及生存率得到了明顯提升，但放化療藥物選擇性差，在獲得良好療效的同時(shí)，也會(huì)并發(fā)不同程度的不良反應(yīng)；而乳腺癌患者對(duì)放化療引起的不良反應(yīng)耐受性較差，治療后仍存在復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，為了提高乳腺癌患者免疫功能，減輕化療后不良反應(yīng)，在臨床治療時(shí)逐漸將中藥引入化療方案中。

在中醫(yī)學(xué)中，乳腺癌屬乳巖范疇。正氣不足、氣血虧虛是乳腺癌發(fā)生的內(nèi)因，飲食失調(diào)、外感六淫、內(nèi)傷七情是外因，內(nèi)外因素共同作用導(dǎo)致癌瘤的發(fā)生。有研究認(rèn)為，乳腺癌須重視綜合治療，中醫(yī)治療是其中一個(gè)重要方面，采用辨證施治，主要可應(yīng)用方藥加減、食療、情志治療、局部治療等方法[13]。乳腺癌患者術(shù)后，主要表現(xiàn)為正氣虧虛，陰液耗傷，術(shù)后輔以化療，化療藥物不僅能殺傷癌細(xì)胞，同時(shí)損傷氣血、脾胃，脾失運(yùn)化失調(diào)則氣血虧損嚴(yán)重，因此治療上應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)陰、扶正固本為主。貞芪扶正顆粒是由黃芪、女貞子等組成的中藥制劑，是扶正抗瘤的常用藥物，其中黃芪可補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾固表，女貞子可健脾潤(rùn)肺、烏須明目，聯(lián)合使用則有扶正固本、健脾補(bǔ)腎、調(diào)和陰陽(yáng)的功效[14]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪中富含黃芪皂苷及多種人體所需氨基酸，有抗炎、抗病毒、增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能等作用，能顯著提高機(jī)體免疫功能；而女貞子中富含齊墩果酸成分，可以增強(qiáng)腫瘤患者的巨噬細(xì)胞吞噬能力，增加T淋巴細(xì)胞數(shù)目，提高體液免疫作用，增強(qiáng)患者免疫功能[15]。本次研究中，觀察組的客觀有效率明顯高于對(duì)照組，且觀察組的白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少及惡心嘔吐、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。說(shuō)明貞芪扶正顆粒輔助化療治療乳腺癌術(shù)后患者的效果肯定，可以有效減少化療后的不良反應(yīng)，對(duì)促進(jìn)患者疾病快速康復(fù)有積極意義。同時(shí)通過(guò)觀察隨訪，發(fā)現(xiàn)觀察組的腫瘤局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于對(duì)照組。說(shuō)明貞芪扶正顆粒輔助化療可以有效降低乳腺癌術(shù)后患者腫瘤的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，分析其中原因可能與貞芪扶正顆粒提高機(jī)體體液免疫作用，增強(qiáng)患者抗腫瘤能力有關(guān)。

目前對(duì)中藥扶正抗瘤、配合化療增效減毒作用機(jī)理的研究主要集中于免疫功能和血液流變學(xué)改變等方面，其中腫瘤患者的細(xì)胞免疫與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，T淋巴細(xì)胞亞群是構(gòu)成機(jī)體免疫細(xì)胞免疫防御的重要因素[16]。T淋巴細(xì)胞依據(jù)其膜上CD分子分為表達(dá)CD4+的輔助T淋巴細(xì)胞亞群和表達(dá)CD8+的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞亞群，機(jī)體的免疫平衡主要由這兩類細(xì)胞的相互作用來(lái)完成[17]。CD8+ T淋巴細(xì)胞廣泛分布在氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管中，在神經(jīng)組織的破壞及修復(fù)中起重要作用，主要分泌白介素-4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-3等細(xì)胞因子[18]。CD4+ T淋巴細(xì)胞，主要通過(guò)分析細(xì)胞因子和表達(dá)的表面分子來(lái)調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)中其他細(xì)胞的生物活性，主要分泌IL-2和干擾素[19]。由于T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用主要是由CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞完成，兩者的協(xié)調(diào)維持著機(jī)體的正常免疫應(yīng)答，故CD4+/CD8+比值降低是病情嚴(yán)重和預(yù)后不良的重要標(biāo)志[20]。本次研究中，治療后，觀察組CD8+水平明顯低于對(duì)照組，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組。說(shuō)明貞芪扶正顆粒輔助化療可有效降低乳腺癌術(shù)后患者CD8+T淋巴細(xì)胞水平，提高CD4+T淋巴細(xì)胞和CD4+/CD8+水平，有助于患者免疫功能的恢復(fù)，增強(qiáng)抗腫瘤能力。