吳春葉 龔寶琪 屈瑾

(1.中國人民解放軍第254醫(yī)院免疫科,天津 300142；2.天津市第一中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,天津 300192)

痛風(fēng)與嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)周圍的沉積是關(guān)節(jié)損害的重要因素，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1-2]。體表痛風(fēng)石的治療目前多以手術(shù)為主，雖可以解除患者疾病苦楚，但患者體質(zhì)、手術(shù)耐受性和臨床依從性等要素影響較大，故部分患者采取手術(shù)治療并不能夠獲得理想的療效[3]。非布司他作為一種新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸合成從而降低血清尿酸濃度最終達(dá)到溶解痛風(fēng)石的效果[4]。2007年以來因雙能CT(dual energy CT，DECT)顯示尿酸鹽結(jié)晶沉積具有重要價(jià)值，目前在痛風(fēng)的診斷中越來越受到重視[5-6]。本研究旨在探討DECT成像技術(shù)對非布司他治療尿酸鹽結(jié)晶的效果及探討非布司他應(yīng)用的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015 年 6 月～2016 年 5 月天津市第一中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院部就診的100例有關(guān)節(jié)疼痛，痛風(fēng)石形成的痛風(fēng)患者為研究對象，病程5～10年。所有患者均符合2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制定的痛風(fēng)診斷與治療的專家共識(shí)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕期或哺乳期婦女及計(jì)劃懷孕的婦女不愿意或者未采取足夠的避孕措施。②有酗酒史或酒精攝入每周超過7次。③對非布司他、別嘌醇緩釋膠囊有過敏史者。合并痛風(fēng)石患者血尿酸目標(biāo)值為降至300umol/L以下[8]。100例患者隨機(jī)分為A、B兩組，每組各50例。其中A組給予非布司他治療，男性49例，女性1例，年齡 25 ～77 歲，平均年齡 (40.2±9.2) 歲；B組給予別嘌醇緩釋膠囊治療，男性48例，女性2例，年齡 25 ～78 歲，平均年齡 (40.7±9.5) 歲。兩組在年齡、性別、痛風(fēng)石數(shù)目、尿酸結(jié)晶數(shù)、血尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。所有入組患者均簽定知情同意書，操作流程符合人體試驗(yàn)委員會(huì)倫理審核標(biāo)準(zhǔn)。

表1 兩組患者治療前一般資料±s)Table 1 The basic data of the two groups before treatment

1.2 方法 ①所有患者給予非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥治療1周后，A組給予非布司他片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)20mg～40mg.1次/日口服；B組給予別嘌醇緩釋膠囊(黑龍江澳利達(dá)奈德制藥有限公司)250mg.1次/日口服。給予降尿酸治療后1、2、4周及第3、6、9、12月定期隨診，如血尿酸達(dá)標(biāo)，非布司他或別嘌醇緩釋膠囊減量或停用，如未達(dá)標(biāo)繼續(xù)口服，隨診時(shí)間為12個(gè)月[9]。②記錄患者腫脹疼痛關(guān)節(jié)數(shù)目、體表痛風(fēng)石數(shù)目、尿酸鹽沉積數(shù)目、血清CRP、血尿酸、血脂、血糖、肝腎功能、不良反應(yīng)等[10]。③采用德國Siemens Somatom Definition 雙能CT掃描儀，在治療前及治療終止時(shí)均對患者雙腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)進(jìn)行掃描，數(shù)據(jù)傳輸至MMVP 工作站，調(diào)入Gout 軟件內(nèi)。依據(jù)物質(zhì)衰減系數(shù)的不同，將檢測到的尿酸鹽結(jié)晶標(biāo)記為綠色，稱為綠色偽彩。由兩位有經(jīng)驗(yàn)的骨肌方面的放射診斷醫(yī)師進(jìn)行雙盲法記錄分析。結(jié)果不一致時(shí)協(xié)商決定。采用MMWP工作站上Volume軟件獲得單個(gè)痛風(fēng)石尿酸鹽結(jié)晶體積及各個(gè)病人的總尿酸鹽結(jié)晶體積。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后尿酸結(jié)晶鹽相關(guān)情況比較 A、B組治療前后體表可見痛風(fēng)石數(shù)目及DECT下尿酸結(jié)晶數(shù)目(見表2)。A組同一患者膝關(guān)節(jié)治療前DECT(見圖1)，治療后DECT，見圖2。

表2兩組患者治療前后痛風(fēng)石及尿酸鹽結(jié)晶數(shù)目

Table2Thenumberofthegoutytophianduratecrystalbeforetreatment

指標(biāo)A組(n=50)B組(n=50)治療前治療后治療前治療后痛風(fēng)石總數(shù)186158180175 指間關(guān)節(jié)痛風(fēng)石18121716 腕關(guān)節(jié)痛風(fēng)石19131717 跖趾關(guān)節(jié)痛風(fēng)石88788481 踝關(guān)節(jié)痛風(fēng)石31273231 膝關(guān)節(jié)痛風(fēng)石30253030尿酸結(jié)晶總數(shù)404333395385 指間關(guān)節(jié)結(jié)晶數(shù)35233533 腕關(guān)節(jié)結(jié)晶數(shù)38323635 跖趾關(guān)節(jié)結(jié)晶數(shù)268218259254 踝關(guān)節(jié)結(jié)晶數(shù)31303333 膝關(guān)節(jié)結(jié)晶數(shù)32303230

圖1 膝關(guān)節(jié)雙能CT檢查(治療前)Figure1 The DECT of the knee joint before treatment

圖2 膝關(guān)節(jié)雙能CT檢查(治療后)Figure 2 The DECT of the knee joint after treatment

2.2 兩組治療前后血清CRP及血尿酸水平比較 A組治療前后平均尿酸鹽晶體體積、血清CRP及血尿酸值改變具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)。B組治療前后血清 CRP及血尿酸值改變具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05),但尿酸結(jié)晶數(shù)、平均尿酸鹽晶體體積改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。降尿酸治療1年后，A、B組在血清CRP及血尿酸值改變無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，在痛風(fēng)石數(shù)目、尿酸鹽結(jié)晶數(shù)、平均尿酸鹽晶體體積改變具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 A、B兩組不同時(shí)期觀測指標(biāo)比較 A組治療4周后血尿酸均可達(dá)標(biāo)，B組12周后血尿酸才可達(dá)標(biāo)。A組治療1周后血尿酸水平及CRP均較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組治療1周后CRP較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，4周后血尿酸水平較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1年后，A組痛風(fēng)石數(shù)目改變比較具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后尿酸晶體與血尿酸值比較±s)Table 3 The data of the two group before treatment in different stage

注：與治療前比較，①P<0.05；與A組治療后比較，②P<0.05

表4 兩組患者不同時(shí)期觀測指標(biāo)變化比較±s)Table 4 The data of the two group in different stage

注：A、B組不同時(shí)期治療后與一周血尿酸水平及CRP比較，①P<0.05；B組3、6、9、12月與4周血尿酸水平比較，②P<0.05

2.4 不良反應(yīng) A組治療過程中有1例出現(xiàn)一過性肝酶輕度升高，未調(diào)整用藥劑量1月后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。B組中有5例肝功能受損者，給予雙環(huán)醇口服后肝功能恢復(fù)正常。

3 討論

美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南對臨床痛風(fēng)診療提供了很好的指導(dǎo)[7]。痛風(fēng)治療常分為兩個(gè)部分，急性痛風(fēng)發(fā)作期以對癥治療為主，常用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素。痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎緩解或發(fā)作間期以降血尿酸，維持血尿酸穩(wěn)定，減少或預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)，降低相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)為主。常用的降尿酸藥物主要有黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇、促尿酸排泄藥物苯溴馬隆，和非布司他。

苯溴馬龍和別嘌醇治療痛風(fēng)療效較確切[7]。本研究顯示：非布司他組治療4周后血尿酸均可達(dá)標(biāo)，12周后別嘌醇組血尿酸才可達(dá)標(biāo)，提示非布司他起效更快。治療1年后兩組血清CRP及血尿酸值改變無明顯差異，說明二者對改善癥狀長期降尿酸效果相當(dāng)，但臨床上血尿酸及CRP水平不能反應(yīng)尿酸結(jié)晶是否溶解。

DECT 掃描是利用各種物質(zhì)密度不同，能量吸收曲線不同的原理，將采集到的不同能量的衰減信息進(jìn)行分析匯總的成像辦法，顯示尿酸鹽的堆積情況評估尿酸鹽結(jié)晶體積[11]。本研究結(jié)果顯示：降尿酸治療前尿酸鹽結(jié)晶主要沉積在跖趾關(guān)節(jié)，約占65.9%，與其他學(xué)者的調(diào)查研究結(jié)果接近[12]。DECT可顯示深部肌腱中的尿酸鹽結(jié)晶堆積，彌補(bǔ)了臨床診斷的缺陷，尤其是少見部位的沉積病灶，協(xié)助發(fā)現(xiàn)亞臨床狀態(tài)的痛風(fēng)，可直觀、準(zhǔn)確地顯示痛風(fēng)石的部位、范圍及骨質(zhì)的破壞情況，為痛風(fēng)的診療提供可靠的影像依據(jù)，幫助對患者病情更精準(zhǔn)的評價(jià)。

本研究觀察到口服非布司他6個(gè)月后逐漸出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶軟化、溶解、體積縮小，通過對同一患者同一部位治療1年前后DECT掃描觀察到尿酸鹽結(jié)晶平均體積減少了50.19%。在改善尿酸結(jié)晶數(shù)目，降低平均尿酸晶體體積方面，非布司他較別嘌醇具有明顯的優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計(jì)意義，P<0.05。以上均提示非布司他與別嘌醇相比，可更快的緩解患者臨床癥狀，使血尿酸達(dá)標(biāo)，在血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上使尿酸鹽結(jié)晶逐漸溶解，效果明顯。國外Abufayyah[13]經(jīng)過19個(gè)月的降尿酸治療，用DECT發(fā)現(xiàn)在患者的尿酸鹽結(jié)晶體積平均減小了64%,高于本研究的50.19%，分析原因可能是國外治療療程更長觀測周期更長。

別嘌醇副作用包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能受損、骨髓抑制等，尤其是嚴(yán)重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等，文獻(xiàn)報(bào)道死亡率達(dá)20%～25%[14]。研究證實(shí)別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與HLA-B*5801密切相關(guān)，而中國漢人中該基因陽性者比白人高，發(fā)生超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高[15]。故中國人群應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重。應(yīng)用苯溴馬隆時(shí)須堿化尿液，保證每日飲水量1500 mL以上[16]。中、重度腎功能不全者及孕婦慎用。尿酸結(jié)石的患者為相對禁忌證[17]。非布司他常規(guī)治療劑量口服不會(huì)抑制其他參與嘌呤、嘧啶合成與代謝的酶，小劑量即可發(fā)揮較高活性[17]。非布司他常見藥物不良反應(yīng)主要有肝損害、惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹[18]。本研究中非布司他治療組中有一例出現(xiàn)一過性肝酶輕度升高，未調(diào)整用藥劑量1月后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。別嘌醇組中有5例肝功能受損者，予雙環(huán)醇口服后肝功能恢復(fù)正常。提示非布司他治療安全性更高。

4 結(jié)論

應(yīng)用非布司他降尿酸治療，可有效預(yù)防痛風(fēng)患者急性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，隨著血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)，痛風(fēng)石可在降尿酸治療6個(gè)月后緩慢溶解。采用DECT檢測可以清晰顯示尿酸鹽結(jié)晶數(shù)目、體積，有助于痛風(fēng)的診斷、評估降尿酸治療的療效，具有較好的應(yīng)用價(jià)值，可在臨床推廣應(yīng)用。