瑪娜爾·朱馬汗 周立紅 夏依扎·卡瑪力 魯春雁 阿依古麗·熱哈提

(1.阿勒泰地區(qū)人民醫(yī)院婦科，新疆 阿勒泰 836500 ；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦外三科，新疆 烏魯木齊 830000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)屬婦科常見內(nèi)分泌疾病，是指女性因生殖內(nèi)分泌及代謝功能異常而導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙[1]。臨床上PCOS患者以多囊卵巢、稀發(fā)排卵、高雄激素血癥為主要特征，以肥胖、不孕、月經(jīng)稀發(fā)、子宮異常出血、閉經(jīng)、多毛、胸背痤瘡等為主要表現(xiàn)[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者均存在不同程度的糖脂代謝和性激素水平異常，嚴(yán)重影響患者生殖功能。另有數(shù)據(jù)[4]顯示，50%～75%的PCOS患者存在肥胖情況，且以腹部肥胖居多。肥胖會在一定程度上加重PCOS患者胰島素抵抗和高雄激素血癥，加大治療難度。因而如何治療肥胖型PCOS患者是臨床研究的熱點[5]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于肥胖型PCOS尚無根治之法，臨床多以促發(fā)排卵、調(diào)整月經(jīng)周期，輔以減輕胰島素抵抗、降低雄激素水平和體質(zhì)量為主要治療原則[6]。

二甲雙胍是臨床治療PCOS的常用藥物，也可增加胰島素的敏感性[7]。有研究[8]顯示，磷酸二酯酶-4抑制劑羅氟司特可有效改善肥胖型PCOS患者機體的葡萄糖狀態(tài)，降低體質(zhì)量。故本研究以我院收治的肥胖型PCOS患者92例為研究對象，探討肥胖型PCOS應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合羅氟司特治療的臨床效果及對糖脂代謝和性激素水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月～2017年1月收治的92例肥胖型多囊卵巢綜合征(PCOS)患者，所有患者均自愿參加本研究、簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)(參照2003年鹿特丹會議標(biāo)準(zhǔn)[9])：①無排卵或稀發(fā)排卵。②超聲檢查表現(xiàn)為多囊卵巢：卵巢體積≥10ml或一側(cè)(雙側(cè))卵巢直徑2～9cm，卵泡數(shù)目≥12個。③高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)。④身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)≥28kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高泌乳素血癥、甲狀腺功能亢進或減退癥、糖尿病等內(nèi)分泌疾患者。②近三個月內(nèi)服用激素類藥物者。③伴有嚴(yán)重消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、肝腎功能、呼吸系統(tǒng)、心腦系統(tǒng)等原發(fā)疾患者。④對本研究使用藥物過敏或為過敏體質(zhì)者。⑤精神異常或依從性較差者。⑥哺乳或妊娠期婦女。⑦臨床資料不完整者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

采用隨機數(shù)字表法均分為兩組。觀察組46例；年齡20～39歲，平均(26.5±3.3)歲；病程2～8年，平均(3.8±1.2)年；BMI 28.2～32.6kg/m2，平均(29.5±1.5) kg/m2。對照組46例，年齡21～40歲，平均(26.4±3.2)歲；病程2～9年，平均(3.9±1.1)年；BMI 28.3～32.9kg/m2，平均(29.6±1.6) kg/m2。兩組基線資料相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。

1.2 治療方法 所有患者均采取相同的一般處理，包括：①飲食指導(dǎo)：根據(jù)患者身高、體重、腰圍等計算進食總量，嚴(yán)格限制總進食量。②運動指導(dǎo)：指導(dǎo)患者定期進行有規(guī)律有氧運動，運動強度以輕、中度為主，可選擇游泳、跳繩、慢跑等。對照組：在此基礎(chǔ)上，予以鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格0.5g/片)治療；口服，0.5g/次、2次/d，藥物隨三餐分次服用。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上，加用羅氟司特(瑞士奈科明，批準(zhǔn)文號S20120055，規(guī)格0.5mg/片)治療；口服，0.5mg/d。兩組均以3個月為療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般臨床指標(biāo) 于治療前和治療3個月后記錄兩組患者體重、身高等指標(biāo)，并計算BMI，BMI=體重(kg)/身高2(m)。

1.3.2 糖脂代謝指標(biāo)檢測 ①于治療前和治療3個月后清晨對每位患者各采集10ml/次的空腹肘靜脈血，離心分離血漿后保存于-20℃冰箱中待檢。②測定指標(biāo)包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血漿胰島素(FINS)、空腹血漿葡萄糖(FPG)。③LDL-C、TC、TG測定儀器采用全自動生化分析儀(拜爾，型號ADVIA 1800)，F(xiàn)INS采取葡萄糖氧化酶法測定，F(xiàn)PG采取化學(xué)發(fā)光法測定，試劑盒均由煙臺奧斯邦提供；④以上各指標(biāo)測定步驟均嚴(yán)格遵照各自配套說明書執(zhí)行。

1.3.3 性激素指標(biāo)測定 ①分別在治療前和治療3個月后于月經(jīng)周期3～5d清晨對每位患者各采集10ml/次的肘靜脈血，離心分離血清，保存于-80℃冰箱中待檢。②測定指標(biāo)包括睪酮(T)、卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)，測定儀器采用全自動酶標(biāo)儀(美國Thermo，型號Multiskan FC)。③T、FSH、LH均采取化學(xué)發(fā)光法測定，試劑盒均購自拜爾公司。④以上各指標(biāo)測定步驟均嚴(yán)格遵照各自配套說明書執(zhí)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后一般臨床指標(biāo)的比較 與治療前比較，觀察組治療3個月后體質(zhì)量、BMI均顯著下降(P<0.01)，且顯著低于對照組同期(P<0.01)；對照組治療前后體質(zhì)量、BMI對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

Table1Comparisonofthegeneralclinicalindexesbetweentwogroupsbeforeandaftertreatment

組別n身體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)治療前治療后P觀察組4629.5±1.526.3±1.40.000對照組4629.6±1.629.2±1.50.216P0.7580.000

2.2 兩組患者治療前后糖脂代謝水平的比較 與治療前對比，兩組治療3個月后血漿LDL-C、TG、TC、FPG、FINS水平均顯著下降(P<0.01)，且觀察組降低更顯著(P<0.01)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后性激素水平的比較 與治療前相比，兩組治療3個月后血清性激素T、FSH、LH水平均顯著下降(P<0.01)，且觀察組以上指標(biāo)降低較對照組更顯著 (P<0.01)，見表3。

表2 兩組患者治療前后糖脂代謝水平的比較±s,mmol/L)Table 2 Comparison of the glucose and lipid metabolism level between the two groups before and after treatment

組別n空腹血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血漿胰島素(mU/L)治療前治療后P治療前治療后P觀察組465.84±1.254.11±0.790.00013.85±3.259.21±3.050.000對照組465.86±1.245.03±1.050.00113.79±3.2211.54±3.100.001P0.9390.0000.9290.000

表3 兩組患者治療前后血清性激素水平的比較±s)Table 3 Comparison of the serum sex hormone levels between the two groups before and after treatment

2.4 兩組患者臨床療效的比較 治療3個月后，觀察組總有效率為91.3%(42/46)，較對照組明顯升高[73.9%(34/46)，P<0.05]，見表4。

表4 兩組患者臨床療效的比較Table 4 Comparison of the clinical effect between the two groups

3 討論

PCOS病因尚未明確，現(xiàn)主要認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展與腎上腺功能異常、高胰島素血癥、肥胖、胰島素生長因子失調(diào)等因素有關(guān)。PCOS屬內(nèi)分泌紊亂性疾病，主要生理病理改變涉及蛋白質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、卵巢局部調(diào)控異常、糖脂類代謝等多個方面[11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS兩大生理病理基礎(chǔ)為胰島素抵抗與高雄激素血癥，兩者均可對胰島素受體產(chǎn)生作用，促進卵泡膜細(xì)胞分泌雄激素等。因而對于PCOS治療關(guān)鍵在于減輕胰島素抵抗，降低雄激素水平[12-13]。另有研究[14]發(fā)現(xiàn)PCOS對胰島素的作用與脂肪分布有關(guān)，肥胖可導(dǎo)致糖耐量異常、高雄激素血癥、月經(jīng)失調(diào)甚至不孕癥。肥胖還可導(dǎo)致患者對促性腺激素反應(yīng)遲緩，嚴(yán)重影響患者的生殖能力。此外研究[15]顯示肥胖型PCOS患者減少2%～5%BMI，即可顯著改善患者臨床癥狀。BMI的降低不僅能夠改善患者外周組織對胰島素的敏感性，還能增強細(xì)胞內(nèi)胰島素作用，減少雄激素的合成。因而對于肥胖型PCOS患者降低其BMI為其治療當(dāng)中的重要舉措。合理飲食、加強運動雖能在一定程度上減輕BMI，但多數(shù)患者依從性較低，療效有效，因此亟需尋找有效的減重方法改善肥胖型PCOS患者病情發(fā)展[16]。

二甲雙胍為臨床常用胰島素增敏劑，其治療PCOS的優(yōu)勢在于能通過增加胰島素受體，提高胰島素敏感性，緩解高雄激素血癥，以恢復(fù)PCOS患者生育功能[17]，其具體作用機制為[18-19]：①通過改善胰島素抵抗，阻斷胸腺垂體異常分泌LH，進而起到減少卵巢雄激素水平和降低LH水平的作用；②直接通過抑制刺激腺苷酸環(huán)化酶激活劑的mRNA的表達，抑制卵巢泡膜細(xì)胞合成雄激素，達到改善高雄激素血癥的效果；③通過提高外周組織胰島素與其受體結(jié)合，促進葡萄糖氧化磷酸化，提高胰島素外周水平敏感性。一項動物實驗[20]顯示二甲雙胍能通過降低PCOS大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平和激活肝臟組織AMPK通路改善肝臟脂肪沉積和胰島素抵抗，發(fā)揮抗PCOS作用。大量臨床研究[21-22]也已表明二甲雙胍能通過改善PCOS患者改善胰島素抵抗的途徑提高治療效果，且安全性高。羅氟司特屬磷酸二酯酶-4抑制劑，其用于治療肥胖型PCOS患者的作用機制可能是①通過調(diào)節(jié)PCOS病理生理信號通路，對應(yīng)答炎癥反應(yīng)和類固醇激素產(chǎn)生調(diào)控作用，促進內(nèi)分泌穩(wěn)定；②通過影響機體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，以達到降低患者BMI的作用[23]。曹旭等[24]研究顯示哮喘-慢阻肺重疊綜合征經(jīng)口服羅氟司特干預(yù)后其血清炎性細(xì)胞因子水平顯著降低，這可能與羅氟司特具有的抗炎作用關(guān)系密切。同時報道[25]稱肥胖型PCOS患者采用羅氟司特治療能顯著減輕BMI，緩解臨床癥狀。

本研究中與僅予以二甲雙胍治療的對照組同期相比，在此基礎(chǔ)上加用羅氟司特治療的觀察組治療3個月后體質(zhì)量、BMI均顯著降低，這與相關(guān)報道[25]結(jié)果相似；提示肥胖型PCOS患者采用羅氟司特聯(lián)合二甲雙胍治療方案更有助于降低患者體質(zhì)量和BMI，究其原因可能與羅氟司特影響機體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)有關(guān)。有文獻[26]也發(fā)現(xiàn)羅氟司特可通過影響2型糖尿病患者機體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，起到減輕BMI的作用。有研究[27]指出肥胖型PCOS患者性激素T、FSH、LH水平均顯著高于正常人群，其機制可能與脂肪細(xì)胞因子和胰島素抑制促性腺激素釋放激素有關(guān)。本研究顯示與對照組同期對比，觀察組治療3個月后血清性激素T、FSH、LH水平均下降更顯著；提示肥胖型PCOS患者采用羅氟司特聯(lián)合二甲雙胍治療更有助于調(diào)節(jié)機體性激素水平，分析原因可能與羅氟司特、二甲雙胍兩者能通過各自的藥理作用機制協(xié)同發(fā)揮細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用有關(guān)，這可能也是本治療方案治療肥胖型PCOS的重要機制之一。目前尚未發(fā)現(xiàn)直接證據(jù)證實羅氟司特對類固醇激素合成分泌途徑的影響，推測可能與羅氟司特具有廣泛的抗炎作用密切相關(guān)。有文獻[28]稱PCOS機體慢性炎癥狀態(tài)與性激素含量具有相關(guān)性。羅氟司特可能通過直接調(diào)控PCOS患者機體炎性因子表達水平，繼而間接發(fā)揮調(diào)節(jié)性激素分泌的作用。相關(guān)研究[29-30]顯示肥胖型PCOS患者存在糖脂代謝紊亂狀態(tài)，其糖耐量顯著降低，糖尿病風(fēng)險顯著上升。本研究中觀察組治療3個月后血漿LDL-C、TG、TC、FPG、FINS水平均顯著低于對照組同期；提示羅氟司特聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型PCOS對內(nèi)分泌系統(tǒng)具有良好的調(diào)控作用，更有利于改善機體糖脂代謝紊亂狀態(tài)，這或許也是兩者聯(lián)合治療肥胖型PCOS增效的另一關(guān)鍵機制。同時本研究結(jié)果顯示與對照組(73.9%)比較，觀察組治療3個月后總有效率達91.3%，明顯升高；表明該聯(lián)合用藥方案更能有效緩解肥胖型PCOS患者的癥狀體征，這與本研究患者機體糖脂代謝、性激素水平的改善結(jié)果是一致的；究其原因可能與羅氟司特與二甲雙胍聯(lián)合用藥方案降低肥胖型PCOS患者BMI有關(guān)，通過BMI的降低可提高外周組織對胰島素的敏感性，繼而減少卵巢合成雄激素，降低機體內(nèi)雄激素水平，進而發(fā)揮增效作用[31]。當(dāng)前對于肥胖型PCOS患者的體質(zhì)量控制多采用飲食控制和規(guī)律運動，利用羅氟司特減輕肥胖型PCOS患者BMI的研究較為少見，本研究從控制肥胖型PCOS患者BMI和減少胰島素抵抗兩方面設(shè)計治療方案，采用羅氟司特和二甲雙胍聯(lián)合治療方案，從而提升整體治療效果。

4 結(jié)論

本文資料顯示，應(yīng)用羅氟司特聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型PCOS患者能有效降低患者BMI，改善糖脂代謝和性激素水平，緩解或消除癥狀體征，療效顯著。但其作用機制及長期療效與安全性仍需臨床大樣本、多中心、長期的研究加以探討與分析。