周華華 董堅(jiān) 黃梅芳

(1.云南省曲靖市第一人民醫(yī)院腫瘤科,云南 曲靖 655000；2.云南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，云南 昆明 655031)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一種罕見的原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)外侵襲性非霍奇金淋巴瘤，主要累及大腦、小腦、腦干、眼、軟腦膜和脊髓等中樞神經(jīng)部位，不伴有全身其他部位受累，約占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的3%，所有非霍奇金淋巴瘤的1%～2%和結(jié)外淋巴瘤的4%～6%[1]。約90%的PCNSL的病理類型是彌漫性大B細(xì)胞瘤，其他亞型有低度惡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤及T細(xì)胞淋巴瘤[2]。近30余年，無論是免疫抑制性還是免疫功能正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)病率均明顯上升。在免疫功能正常的患者中，PCNSL平均診斷年齡是55歲，免疫抑制性患者則較為年輕，在艾滋病患者中平均診斷年齡為31歲[3]。本文對(duì)2015年1月～2017年1月曲靖市第一人民醫(yī)院腫瘤科收治的2例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征、治療方案及療效進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 病例1 患者女性41歲，因顱內(nèi)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤術(shù)后1月余，擬化療入院。患者2014年12月無誘因突發(fā)頭痛，伴惡心、嘔吐，無畏寒發(fā)熱、無昏迷、抽搐，無視物旋轉(zhuǎn)及視物模糊，無肢體活動(dòng)障礙，行頭顱CT發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳、頂葉占位，遂在外院行左顳頂葉腫塊切除術(shù)，術(shù)后病檢示(左顳頂部)非霍奇金淋巴瘤，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤GCB。免疫組化提示瘤細(xì)胞GFAR(灶+)，Ki-67(灶性20%)，CD34(血管+)，LCA(+)，CD20(+)，CD79a(+)，Bcl-6(灶+)，pax-5(+)，Bcl-2(-)，PR(-)，CD3(-)，CD38(-)，CD138(-)，CD43(-)，CD56(-)，CD45RO(-)，CD10(-)，CK(-)，EMA(-)，S-100(-)，Vim(-)，P53(-)，MUM-1(-)，MPO(-)。術(shù)后半月在外院行術(shù)區(qū)伽馬刀治療，治療后復(fù)查頭顱CT示顱內(nèi)無占位，大片水腫帶。軀干CT:心肺、縱隔、肝膽、胰脾、雙腎、膀胱、子宮及雙側(cè)附件掃描未見明顯異常。既往史:無特殊。入院查體:體溫36.4℃，心率68次/min，呼吸20次/min，血壓120/75mmHg，皮膚鞏膜無黃染，無瘀點(diǎn)瘀斑。淺表未觸及腫大淋巴結(jié)，左顳頂部可見手術(shù)瘢痕，愈合可，肺部聽診雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫，足背動(dòng)脈搏動(dòng)良好。神經(jīng)系統(tǒng):語言流利，回答切題，反應(yīng)靈敏，理解力正常，雙瞳孔等大正圓，直徑約3.0mm，對(duì)光反應(yīng)靈敏。雙眼向各方向運(yùn)動(dòng)充分，無眼球眼震。雙側(cè)額紋以及鼻唇溝對(duì)稱，軟腭及懸雍垂居中，反射正常，伸舌居中，腦膜刺激征(-)，頸強(qiáng)陰性。四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常。肌腱反射BCR，TCR，PSR，ASR均(++)，雙側(cè)Babinski征(-)。痛覺、輕觸覺、運(yùn)動(dòng)覺、位置覺、振動(dòng)覺查體未見明顯異常。指鼻試驗(yàn)雙側(cè)穩(wěn)準(zhǔn)。跟膝脛試驗(yàn)雙側(cè)穩(wěn)準(zhǔn)。輔助檢查:血液常規(guī)、生化常規(guī)、腦脊液及骨髓常規(guī)無異常。糖類抗原(CA724)39.75U/L。HBVsAg陰性?？笻IV抗體陰性。入院診斷:原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤術(shù)后伽馬刀治療后。ECOG評(píng)分:1分。

治療及轉(zhuǎn)歸:于2015年1月～5月予ECHOP方案(第1-3天替尼泊苷100mg靜脈滴注，第1天環(huán)磷酰胺1.0 g靜脈注射，第1天長春新堿2mg靜脈注射，第1天阿霉素60mg靜脈注射，第1～5天口服強(qiáng)的松100 mg，每3周重復(fù))化療6周期，化療過程順利，有Ⅰ-Ⅱ級(jí)消化道反應(yīng)，Ⅱ-Ⅲ骨髓抑制，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。全身化療結(jié)束后于2015年5月7日行頭顱核磁示左側(cè)顳葉、頂枕葉交界區(qū)白質(zhì)區(qū)見小片狀稍長T2信號(hào)病灶，邊界欠清楚，無占位表現(xiàn)，在FLAIR像上呈高信號(hào)(見圖1)。2015年6月末因再發(fā)頭痛，伴惡心、嘔吐收住我科，2015年6月27日復(fù)查頭顱示核磁示右額頂葉、雙枕葉、胼胝體、左側(cè)大腦腳及雙側(cè)腦室三角區(qū)見多發(fā)大小不一塊狀及不規(guī)則長T1稍長T2信號(hào)灶，邊緣模糊，周圍見大片狀水腫信號(hào)，部分病灶呈“握拳征”改變，側(cè)腦室受壓變窄，中線結(jié)構(gòu)向?qū)?cè)偏移較大約11mm，增強(qiáng)掃描后病灶明顯均勻強(qiáng)化(見圖2)?；颊唢B內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，予總量DT 45 Gy/25 次全腦放療，放療結(jié)束后未行化療。2015年9月因再發(fā)頭痛頭昏，伴惡心、嘔吐，無明顯頭痛，無肢體活動(dòng)障礙，遂至我科，2015年9月11日復(fù)查頭部核磁示右額頂葉、左側(cè)顳葉及大腦腳、雙枕葉、胼胝體、腦室三角區(qū)見多發(fā)大小不一塊狀及不規(guī)則狀長T1稍長T2信號(hào)灶，邊緣模糊，周圍見水腫信號(hào)，輕度占位效應(yīng)，中線結(jié)構(gòu)無明顯偏移(見圖3)?；颊唢B內(nèi)病灶較前縮小，建議更換化療方案化療，患者拒絕。2015年10月因頭痛、惡心、嘔吐至我科，2015年10月17日行頭部核磁示左側(cè)額顳骨局部缺損，右側(cè)額葉、左側(cè)左側(cè)顳、枕葉、雙側(cè)頂葉胼胝體后份、延髓及上段頸髓內(nèi)見多發(fā)大小不等片狀等、稍長T1、長T2信號(hào)病灶，邊界欠清，F(xiàn)LAIR像上呈高及稍低信號(hào)，增強(qiáng)掃描見左側(cè)額顳部腦膜呈均勻線樣強(qiáng)化，延髓及頸髓內(nèi)病灶呈明顯不均勻強(qiáng)化，頸髓內(nèi)病灶達(dá)第3頸椎椎體平面，與前MRI片對(duì)比：延髓及頸1-3椎體平面頸髓內(nèi)異常信號(hào)病灶：淋巴瘤浸潤(見圖4)?；颊逧COG評(píng)分4分，無法耐受全身/局部放化療，予脫水、對(duì)癥支持治療，半月后因呼吸循環(huán)衰竭死亡。

1.2 病例2 患者男性51歲，因“顱內(nèi)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤術(shù)后半月，頭痛、嘔吐2天”入院?；颊?016年7月無誘因反復(fù)頭痛1月余，呈進(jìn)行性加重，伴惡心嘔吐、頭昏乏力，無發(fā)熱、無視物模糊，無肢體活動(dòng)障礙，無意識(shí)喪失、抽搐，未予診治。半月后出現(xiàn)記憶力減退，行走不穩(wěn)，行頭顱CT發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦、左枕葉占位，遂在外院行左側(cè)小腦半球占位探查切除術(shù)，術(shù)后病檢提示(左側(cè)小腦半球)非霍奇金淋巴瘤，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤non-GCB型。免疫組化提示瘤細(xì)胞Bcl-6(+)，MUM-1(+)，Bcl-2(+/-)，LCA(+)，CD20(+)，Ki-67(+約90%)，CD79a(+)，pax-5(+)，C-myc(+)，GFAR(-)，CD3(-)，CD5(-)，CD10(-)，CK(-)。術(shù)后半月再發(fā)頭痛，頭昏，伴惡心、嘔吐，為進(jìn)一步診治就診我院并收住我科。既往史:無特殊。入院查體:體溫36.7℃，心率95次/min，呼吸20次/min，血壓110/68mmHg，皮膚鞏膜無黃染，無瘀點(diǎn)瘀斑。淺表未觸及腫大淋巴結(jié)，左后枕部見手術(shù)瘢痕，愈合可，肺部聽診雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫，足背動(dòng)脈搏動(dòng)良好。神經(jīng)系統(tǒng):語言流利，回答切題，反應(yīng)靈敏，理解力正常，雙瞳孔等大正圓，直徑約3.0mm，對(duì)光反應(yīng)靈敏。雙眼向各方向運(yùn)動(dòng)充分，無眼球眼震。雙側(cè)額紋以及鼻唇溝對(duì)稱，軟腭及懸雍垂居中，反射正常，伸舌居中，腦膜刺激征(-)，頸強(qiáng)陰性。四肢肢體肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常。肌腱反射BCR，TCR，PSR，ASR均(++)，雙側(cè)Babinski征(-)。痛覺、輕觸覺、運(yùn)動(dòng)覺、位置覺、振動(dòng)覺查體未見明顯異常。指鼻試驗(yàn)陽性。跟膝脛試驗(yàn)陽性。輔助檢查:血液常規(guī)、生化常規(guī)、腦脊液及骨髓常規(guī)無異常。腫瘤標(biāo)志物無異常。HBVsAg陰性?？笻IV抗體陰性。2016年8月15日行頭顱核磁示：左后枕部局部骨質(zhì)及皮下軟組織呈術(shù)后改變，左側(cè)小腦半球形態(tài)腫脹，其內(nèi)見片狀等長T1、T2混雜信號(hào)灶，靜脈注入造影劑增強(qiáng)掃描見手術(shù)區(qū)呈環(huán)形強(qiáng)化并可見片狀明顯強(qiáng)化病變，病變大小約33mmX24mmX13mm(見圖5)。軀干CT示:①雙肺、縱隔未見異常。②肝膽胰脾腎膀胱未見異常。入院診斷:原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤術(shù)后。ECOG評(píng)分:2分。

圖1例1患者2015年5月7日頭顱MRI檢查結(jié)果(術(shù)后、6周期化療后)

Figure1Thefirstcase'sheadmagneticresonanceimagingresultsinMay7,2015(aftersurgeryandthesixthcyclesofsystemicchemotherapy

圖2 例1患者2015年6月27日頭顱MRI檢查結(jié)果(6周期化療后1月余)

Figure2Thefirstcase'sheadmagneticresonanceimagingresultsinJune27,2015(morethanonemonthafterthesixthcyclesofsystemicchemotherapy)

圖3 例1患者2015年9月11日頭顱MRI檢查結(jié)果(全腦放療后1月余)Figure 3 The first case's head magnetic resonance imaging results in September 11, 2015 (more than one month after whole brain radiation therapy)

圖4 例1患者2015年10月17日頭顱MRI檢查結(jié)果(全腦放療后2月余)Figure 4 The first case's head magnetic resonance imaging results in October 17,2015(more than two months after whole brain radiation therapy)

治療及轉(zhuǎn)歸:患者術(shù)后病灶殘留，有放化療指征，于2016年8月-11月予大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷方案(第1天甲氨蝶呤5g靜脈滴注22.5h，第2，3天阿糖胞苷2g靜脈滴注，每3周重復(fù))化療6周期，同時(shí)水化利尿，堿化尿液，止吐，抑酸護(hù)胃，保護(hù)粘膜，亞葉酸鈣解救及對(duì)癥治療?；熎陂g有輕度消化道反應(yīng)及Ⅱ級(jí)骨髓抑制，予升白及對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。2016年10月19日復(fù)查頭顱核磁示：左枕部局部骨質(zhì)及皮下軟組織呈術(shù)后改變，左側(cè)小腦半球及顳枕葉交界區(qū)見不規(guī)則片狀等長、混雜T1及稍長T2混雜信號(hào)影，邊界不清楚，增強(qiáng)掃描左側(cè)小腦半球見環(huán)形強(qiáng)化，大小約22mmX18mmX11mm(見圖6)?；熃Y(jié)束后予總量DT 40Gy/25次的全腦放療。2017年3月2日復(fù)查頭顱核磁示:左側(cè)枕骨形態(tài)及信號(hào)異常，左側(cè)小腦半球及顳葉見不規(guī)則斑片狀長T1長T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR像病灶呈高、低不等信號(hào)(見圖7)。2017年7月1日行頭顱核磁示左側(cè)小腦半球、左顳葉片狀長T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR像左側(cè)小腦半球病灶中間部分呈稍高信號(hào)，外周部呈低信號(hào)，左顳葉病灶呈高、低混合信號(hào)；灶周見斑片狀水腫信號(hào)影，見圖8。

2 結(jié)果

截止2017年7月30日隨訪結(jié)束，本文2例患者中例1患者手術(shù)切除腫瘤較完全，術(shù)后給予6周期ECHOP方案全身化療及全腦放療的聯(lián)合治療后3月余病情進(jìn)展，腫瘤浸潤延髓，呼吸循環(huán)衰竭死亡。另1例患者手術(shù)未全切腫瘤，術(shù)后給予大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷化療及全腦放療的聯(lián)合治療，現(xiàn)患者存活且放化療后5月余病情穩(wěn)定，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)毒性。

3 討論

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是一種高度侵襲性淋巴瘤，主要為B細(xì)胞來源，腫瘤好發(fā)于幕上、腦室旁，也可發(fā)生于小腦和腦干，軟腦膜和脊髓少見，中位生存期3個(gè)月左右[4]。其臨床表現(xiàn)無特異性，嚴(yán)重程度主要取決于腫瘤部位、大小和數(shù)量，超過1/2的患者表現(xiàn)為局部神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙(如輕偏癱、言語困難)，約1/3的患者表現(xiàn)為智力下降及顱內(nèi)壓增高，眼部受侵可出現(xiàn)視物模糊或事物成漂浮狀，癲癇發(fā)作較少見。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤MRI的影像學(xué)特征表現(xiàn):T1WI呈等或低信號(hào)、T2WI呈等或稍高信號(hào)、FLAIR成像呈高信號(hào)、DWI呈高信號(hào)，增強(qiáng)后呈均勻一致強(qiáng)化，可形成“缺口征”、“尖角征”、“握拳征”特征性表現(xiàn)[5]。本文2例患者年齡均小于60歲，無乙肝，免疫功能正常，臨床表現(xiàn)除癲癇發(fā)作外，均具有顱內(nèi)高壓、局部神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。影像學(xué)檢查均符合T1WI等或低信號(hào)、T2WI等或稍高信號(hào)、FLAIR成像高信號(hào)、DWI高信號(hào)等特征。需要注意的是當(dāng)顱內(nèi)病變彌漫分布，早期占位效應(yīng)不明顯，且MRI提示腦室旁白質(zhì)內(nèi)多個(gè)大小不等的異常信號(hào)時(shí)，PCNSL需要與腦脫髓鞘疾病相鑒別[6]。因此PCNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足以下條件[7]:①臨床癥狀：以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)表現(xiàn)。②輔助檢查：主要為影像學(xué)檢查，且診斷>3月未發(fā)現(xiàn)顱外有淋巴瘤的發(fā)生。③病理學(xué)：病理組織形態(tài)學(xué)檢查及免疫組化標(biāo)記是診斷PCNSL的金標(biāo)準(zhǔn)。由于PCNSL多灶性、彌漫浸潤特點(diǎn)，手術(shù)不推薦廣泛切除，目前多數(shù)專家推薦立體定向活檢作為外科首選[8]。只有當(dāng) PCNSL患者出現(xiàn)腦積水、占位效應(yīng)明顯或存在診斷不明的單個(gè)易切除病灶情況才考慮手術(shù)治療[9]。本文2例患者腫瘤占位效應(yīng)明顯，伴明顯顱內(nèi)壓增高，手術(shù)減壓為主要目的，故選擇開顱手術(shù)明確診斷和治療。

圖5 例2患者2016年8月15日頭顱MRI檢查結(jié)果(術(shù)后半月化療前)

Figure5Thesecondcase'sheadmagneticresonanceimagingresultsinSeptember15,2016(halfmonthaftersurgeryandbeforesystemicchemotherapy)

圖6 例2患者2016年10月19日頭顱MRI檢查結(jié)果(4周期化療后)Figure 6 The second case's head magnetic resonance imaging results in October 19, 2016 (after the fourth cycles of systemic chemotherapy)

圖7 例2患者2017年3月2日頭顱MRI檢查結(jié)果(全腦放療后2月余)Figure 7 the second case's head magnetic resonance imaging results in March 2,2017(more than two months after whole brain radiation therapy)

圖8 例2患者2017年7月1日頭顱MRI檢查結(jié)果(全腦放療后5月余)Figure 8 The second case's head magnetic resonance imaging results in July 1, 2017 (more than five months after whole brain radiation therapy)

根據(jù)第四版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分為生發(fā)中心B細(xì)胞(germinal center B-cell like,GCB)亞型和活化的外周血B細(xì)胞(non-GCB)亞型[10]。GCB亞型的免疫表型包括：CD10+,BCL-6+/-,MUM-1-；CD10+/-,BCL-6+,MUM-1-；CD10+,BCL-6+/-,MUM-1+。non-GCB亞型的免疫表型包括：CD10-,BCL-6+/-,MUM-1+；CD10-, BCL-6+/-,MUM-1-。不同類型的預(yù)后各不相同，前者對(duì)化療敏感，預(yù)后較好，5年總生存期為74%；后者對(duì)化療不敏感，預(yù)后較差，5年總生存期為36%[11]。化療在PCNSL的治療中具有重要的地位，但由于血-腦脊液屏障的存在，多數(shù)化療藥物很難進(jìn)入腦組織，根據(jù)其對(duì)血腦屏障的通透程度，分為低通透性(蒽環(huán)類、長春新堿、環(huán)磷酰胺)、中通透性(甲氨蝶呤、阿糖胞苷)、高通透性(類固醇、烷化劑)3類[12]。類固醇激素高度通透血腦屏障，一方面能使淋巴瘤細(xì)胞凋亡，迅速緩解癥狀，而另一方面激素破壞瘤細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)，使腫瘤在放射影像上消退，使病理學(xué)檢查困難，故對(duì)疑為PCNSL的患者病理確診前不宜使用類皮質(zhì)醇激素[13]。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)中度通透血腦屏障，是治療PCNSL最有效的化療藥物，也是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦的一線藥物[14]。研究表明靜脈給予HD-MTX(≥3.5/m2)能透過血-腦脊液屏障并在腦組織中達(dá)到有效的治療濃度[15]。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明單純的開顱手術(shù)全切或近全切腫瘤并不能使PCNSL患者生存獲益，而以全身大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合其他藥物(如環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、卡莫司汀、丙卡巴肼、阿糖胞苷、利妥昔單抗)化療加或不加鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，再聯(lián)合全腦放療的綜合治療是PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2，16]。鞘內(nèi)注射MTX化療僅用于腦脊液(CSF)癌細(xì)胞陽性患者。本文2例PCNSL患者均為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，例1患者為GCB型，手術(shù)近全切除腫瘤，選擇不含HD-MTX方案的全身化療及全腦放療的挽救治療未能有效地控制疾病，病情進(jìn)展迅速，最后淋巴瘤浸潤延髓死亡，放化療效果差，而例2患者為non-GCB型，手術(shù)未全切腫瘤，術(shù)后予大劑量甲氨蝶呤(3.5/m2)聯(lián)合阿糖胞苷化療及全腦放療的綜合治療顯示較好的療效，具有較高的腫瘤緩解率，病人帶瘤生存5月余，病情穩(wěn)定，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)毒性。因此，原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤化療方案的選擇在一定程度上影響其療效、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

全腦放射治療(whole brain radiation therapy，WBRT)也是PCNSL的有效治療手段，PCNSL一般不推薦單純放療[17]。大劑量甲氨蝶呤對(duì)原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤治療有效，并且與WBRT聯(lián)合使用可延長生存期[18]，但對(duì)于年齡超過60歲的人群，該治療可增加遲發(fā)性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[19]。目前WBRT很少用于PCNSL的早期治療，而作為年輕復(fù)發(fā)/難治性患者的挽救性治療手段之一[20-21]。本文例1患者對(duì)ECHOP方案化療無反應(yīng)，短期內(nèi)復(fù)發(fā)，且非原位復(fù)發(fā)，行總量DT45Gy的全腦放射挽救治療后顱內(nèi)腫瘤明顯縮小。由于放療前血腦屏障已被腫瘤極大破環(huán)，致使進(jìn)入顱內(nèi)病灶的化療藥物濃度增加，且放療前化療還能減輕藥物的神經(jīng)毒性，因此WBRT常在化療之后進(jìn)行，更好地發(fā)揮化療療效[14]。本文例2患者年齡小于60歲，全身化療后未完全緩解，行總量DT40Gy的全腦放射鞏固治療，隨訪至今病情穩(wěn)定，且未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)毒性。

復(fù)發(fā)性/難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者預(yù)后較差，目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。文獻(xiàn)推薦[22]復(fù)發(fā)患者如既往接受過全腦放療，可考慮挽救化療或再放療(立體定向放療)，或最佳支持治療。復(fù)發(fā)時(shí)的化療包括：繼續(xù)使用HD-MTX、替莫唑胺、拓泊替康、聯(lián)合利妥昔單克隆抗體等[23]。替莫唑胺是一種新型的口服烷化劑,咪唑四嗪類衍生物,因其易透過血腦屏障,口服生物利用度高，酸性環(huán)境性質(zhì)穩(wěn)定,毒性作用小，是NCCN推薦用于復(fù)發(fā)性PCNSL患者[24]。利妥昔單克隆抗體為人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，可誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡并能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感性，發(fā)揮抗B細(xì)胞淋巴瘤作用[25]。羅偉等研究發(fā)現(xiàn)靶向治療聯(lián)合化療治療原發(fā)中樞性神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤可提高患者治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量和生存率，具有顯著治療效果[26]。大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植(High dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation,HDC/ASCT)用于復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者的挽救性治療，或作為大劑量化療后的鞏固治療，從而代替了WBRT，減少治療相關(guān)的神經(jīng)毒性[27]。

4 結(jié)論

盡管PCNSL的治療效果較中樞神經(jīng)系統(tǒng)外淋巴瘤差，最終仍會(huì)出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但是以HD-MTX為基礎(chǔ)的化療方案的應(yīng)用在一定程度上改善患者的PFS和OS。本文例1證實(shí)WBRT作為年輕復(fù)發(fā)/難治性患者的挽救治療，可有效地控制顱內(nèi)腫瘤；例2患者的治療再次證實(shí)以大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷的化療，輔以全腦放療的鞏固治療能夠有效控制PCNSL腫瘤生長，使病人長期帶瘤生存成為可能。但對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性PCNSL患者，其最佳治療方案仍需要進(jìn)一步研究。