何依群 席曉莉 何發(fā)群

(1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610500；2.成都軍區(qū)總醫(yī)院高壓氧科，四川 成都 610083)

化療所致惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV) 顯著影響患者的生活質(zhì)量，從而進(jìn)一步降低患者對(duì)化療或其他治療的依從性[1]。延遲性 CINV 一般發(fā)生于化療后 24～48h，有時(shí)可持續(xù) 1 周。在最新的 NCCN 指南中，包含奧氮平的方案被推薦用于中、高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥引起的急性或延遲性嘔吐的預(yù)防，同時(shí)推薦使用奧氮平治療爆發(fā)性嘔吐[2]。目前國(guó)內(nèi)用于防治化療引起惡心嘔吐的藥物主要有5-HT受體拮抗劑、地塞米松、胃復(fù)安等，能使大部分患者惡心嘔吐減輕，但仍有一部分患者效果不理想，尤其是高致吐性的化療效果不佳[3]。奧氮平是已被臨床廣泛應(yīng)用的非典型抗精神病藥物，具有拮抗多種嘔吐相關(guān)受體作用[4]，近年國(guó)外來多項(xiàng)研究證明可有效防治CINV，特別是遲發(fā)性CINV非常有效[5-7]。而國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究報(bào)道較少，值得進(jìn)一步探討奧氮平防治中高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療中的作用。本研究將通過回顧性分析本院 2015 年 1 月 ～2017年 4 月期間收治的接受奧氮平防治 CINV 的惡性腫瘤化療患者的臨床資料，進(jìn)一步探討奧氮平防治中高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案 CINV 的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取我科 2015年 1 月～2017 年 4 月接受中、高致吐性化療藥物化療的101例惡性腫瘤患者作為研究對(duì)象，入組患者采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兩組。實(shí)驗(yàn)組51例，對(duì)照組50例患者。其中男性 61例、女性 40例，年齡 39～75 歲，平均年齡(59.5±8.7)歲，腫瘤類型：其中非小細(xì)胞肺癌 20例，結(jié)直腸癌 44例， 乳腺癌 37例; 臨床分期Ⅱ ～ Ⅳ期。實(shí)驗(yàn)組：非小細(xì)胞肺癌10例，結(jié)直腸癌22例，乳腺癌19例；對(duì)照組：非小細(xì)胞肺癌10例，結(jié)直腸癌22例，乳腺癌18例。均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理確診為惡性腫瘤者，ECOG評(píng)<=2分；無化療禁忌，均接受兩周期以上的化療。排除病例：腦轉(zhuǎn)移并顱內(nèi)高壓者，不全性腸梗阻患者，嚴(yán)重心臟病和糖尿病，肝腎功能及血常規(guī)異常，腦轉(zhuǎn)移和其他可以導(dǎo)致惡心嘔吐癥狀的原發(fā)疾病。兩組臨床一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具可比性。

1.2 治療方法 化療方案為：肺癌：GP(吉西他濱與順鉑)/TP(紫杉醇與順鉑)/NP (長(zhǎng)春瑞濱與順鉑)方案 ；結(jié)直腸癌 ：FOLFOX(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)/FOLFIRI(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康) ；乳腺癌 ：AC(阿霉素，環(huán)磷酰胺)/TC(多西他賽，環(huán)磷酰胺)/TAC(多西他賽，阿霉素環(huán)磷酰胺)方案。對(duì)照組 50例采用托烷司瓊 5mg/d 靜滴及地塞米松注射液10 mg第1天靜脈注射，化療前30min，共1周。實(shí)驗(yàn)組 51例第采用托烷司瓊 5mg/d、地塞米松注射液 10 mg第1天靜脈注射，化療前30min，共1周，同時(shí)服用奧氮平5mg 每日睡前口服，自化療前 1 天開始，共 1周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 本研究的惡心的定義是：反胃的感覺和/或嘔吐的沖動(dòng)；嘔吐的定義是胃內(nèi)容物從口中噴出的放射活動(dòng)。本研究評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有：①參照按 NCI-CTCAEV 3.0版本0 級(jí) ：24 小時(shí)內(nèi)無嘔吐 ；1 級(jí) ：24h 內(nèi)發(fā)生 1 次嘔吐 ；2 級(jí) ：24 小時(shí)內(nèi)發(fā)生 2～5 次嘔吐，需靜脈補(bǔ)液< 24h ；3 級(jí) ：24h 內(nèi)發(fā)生> 5 次嘔吐，需靜脈補(bǔ)液或全胃腸外營(yíng)養(yǎng)> 24h ；4 級(jí) ：出現(xiàn)危及生命的后果。完全緩解(complete response，CR)：0 級(jí) ；部分緩解(partialresponse，PR)：1～2 級(jí) ；以完全緩解率 + 部分緩解率計(jì)算有效率。末次化療后 24 h 內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐為急性惡心嘔吐，24 h 后發(fā)生的惡心嘔吐為延遲性惡心嘔吐。②患者體能狀況采用KPS 得分，KPS 評(píng)分參照 Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分表。③兩組化療期間其他不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的惡心嘔吐分級(jí)及療效比較 兩組患者用藥后，惡心嘔吐分級(jí)(見表1)。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組急性期CINV 的完全緩解率分別為62.7%和52.0%，(P<0.05)，有效率分別為80.3%和66.0%(P<0.05)實(shí)驗(yàn)組均高于對(duì)照組；而實(shí)驗(yàn)組延遲期 CINV 的完全緩解率86.3%和有效率93.9%也均高于對(duì)照組的完全緩解率46.0%和有效率64.0%，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1兩組患者的惡心嘔吐分級(jí)及療效比較

Table1Comparisonofgradeofnauseaandvomitingandefficacy

分項(xiàng)急性CINV延遲性CINV實(shí)驗(yàn)組(n=51)對(duì)照組(n=50)實(shí)驗(yàn)組(n=51)對(duì)照組(n=50)惡心嘔吐分級(jí) 0級(jí)32263323 1級(jí)97119 2級(jí)68510 3級(jí)3625 4級(jí)1303完全緩解率(×10-2)62.7①5264.7①46有效率(×10-2)80.3①6686.3①64

注：與對(duì)照組相比，急性CINV的完全緩解率和有效率，①P<0.05。

2.2 兩組患者化療前及化療1周后KPS評(píng)分的比較 兩組患者化療前的 KPS 得分無明顯差異，而經(jīng)過 1 周的化療后，兩組患者的 KPS 得分均降低，但對(duì)照組較實(shí)驗(yàn)組降低的更為明顯(P< 0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療后不良反應(yīng) 兩組主要的不良反應(yīng)均為輕度，實(shí)驗(yàn)組食欲下降的發(fā)生率占11.8%低于對(duì)照組的18.0%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；組間頭暈、乏力、便秘的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組四種不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

Table2ComparisonofKPSscorebeforeandafter1weekofchemotherapy

分項(xiàng)KPS 得分實(shí)驗(yàn)組(n=51)對(duì)照組(n=50)tP化療前83.19±10.5682.43±9.021.3850.451化療后77.96±11.9871.6±6.578.0430.022t12.65510.374p0.0020.001

3 討論

化療作為惡性腫瘤的四大治療方法之一，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善其預(yù)后，但與此同時(shí)，也帶來不同程度的毒副反應(yīng)。惡心、嘔吐是化療導(dǎo)致的最常見的消化道不良反應(yīng)之一，可使病患電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)不良等，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，同時(shí)影響患者對(duì)化療的依從性，使化療不能足量、按時(shí)完成，從而影響患者的預(yù)后[8]。約60%的腫瘤患者在化療的過程中發(fā)生惡心，30%患者出現(xiàn)嘔吐[9]。

表3 兩組患者化療期間其他不良反應(yīng)情況Table 3 Side effects in chemotherapeutic period

CINV發(fā)生機(jī)制復(fù)雜 , 目前認(rèn)為通過以下途徑發(fā)生: ①化療藥物導(dǎo)致胃腸道載膜損傷, 載膜上皮的嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT , 5-HT與受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)傳人嘔吐中樞引起嘔吐。②化療藥物及其代謝產(chǎn)物刺激第四腦室底的嘔吐中樞產(chǎn)生嘔吐反應(yīng)。③感覺、精神因素刺激大腦皮質(zhì)通路引起嘔吐[10-12]。不同類型階段的嘔吐反應(yīng)中, 發(fā)揮主導(dǎo)作用的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體是不同的, 急性CINV與5-HT有關(guān), 遲發(fā)性5-HT可能與P物質(zhì)、胃腸動(dòng)力破壞、腎上腺激素分泌、心理因素等因素有關(guān), 最近也有研究報(bào)道 可能與化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞炎性因子釋放有關(guān)[13]。

奧氮平在精神科作為一種新型非典型抗精神病藥, 目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用. 奧氮平受體藥理學(xué)研究顯示, 奧氮平與5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、多巴胺D1-5、毒蕈堿 M1-5、腎上腺素α1和組胺H1受體有一定結(jié)合力, 從而發(fā)揮拮抗作用, 與止嘔作用機(jī)制重疊, 為其用于CINV的治療提供依據(jù)[14-15]。Navari 等[16]和 Passik 等[17]研究報(bào)道，奧氮平可以有效控制 CINV。本研究結(jié)果也顯示奧氮平在急性期和延遲期的CINV防治中均優(yōu)于常規(guī)止吐組，止吐分別有效率達(dá)到80.3%和86. 3%。在對(duì)患者生活質(zhì)量改善方面，我們采用了KPS量表。KPS 是對(duì)于患者的生活自理能力、輕微體育活動(dòng)、臥床時(shí)間等進(jìn)行綜合評(píng)分，進(jìn)而反應(yīng)患者的生活質(zhì)量[18]，本次研究中兩組患者化療前的KPS 得分無明顯差異，而經(jīng)過 1 周的化療后，兩組患者的 KPS 得分均降低，但對(duì)照組較實(shí)驗(yàn)組降低的更為明顯，提示惡心嘔吐的減少對(duì)于患者生活質(zhì)量體驗(yàn)的改善作用。

在藥物安全性方面，奧氮平常見的不良反應(yīng)有嗜睡、食欲增加及便秘等。 小劑量、短期使用較安全，很多臨床研究中均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，而且與對(duì)照組相比實(shí)驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量明顯提高[19-20]。 本研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者的食欲下降較對(duì)照組明顯要少，我們認(rèn)為可能與奧氮平引起的食欲增加有關(guān)，而這對(duì)于化療患者而言反而有益。

4 結(jié)論

本文資料顯示，奧氮平對(duì)中高度致吐藥物所致惡心、嘔吐有較好的防治作用，特別是對(duì)延遲性惡心、嘔吐的療效更優(yōu)，且能改善患者的生活質(zhì)量，不良反應(yīng)可耐受，可在臨床推廣應(yīng)用。