文英娟 謝波 王仙賜 黃彥澤

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院腫瘤科， 廣東 廣州 510000)

胃癌是臨床上較為常見的消化道腫瘤之一，隨著醫(yī)療水平的提升、診療手段的進(jìn)步，其早期診斷率也隨之升高。根治性手術(shù)(RO切除)仍是治療胃癌患者的金標(biāo)準(zhǔn)，其中D2淋巴結(jié)清掃術(shù)是其最主要的手術(shù)方式[1-2]。但對(duì)于術(shù)前臨床考慮為RO切除患者的局部進(jìn)展期胃癌，術(shù)后病檢結(jié)果往往顯示是R1切除，且易發(fā)生術(shù)后的復(fù)發(fā)情況[3-4]。故對(duì)于此類患者單純的手術(shù)治療不能達(dá)到預(yù)期效果，而術(shù)后的放療可提高腫瘤局部控制率、預(yù)后生存及姑息減癥治療等方面的治療療效。但是腫瘤是一種多階段、多環(huán)節(jié)、多因素的復(fù)雜疾病，單一的治療方法不能達(dá)到理想的治療效果，故采用多種方法聯(lián)合治療[5]。研究報(bào)道，術(shù)后的同期放化療治療可起到協(xié)同增效的作用，能提高晚期胃癌的長期生存率[6-7]。但是傳統(tǒng)的放療聯(lián)合順鉑+5-Fu輔助化療治療毒副作用較大，部分患者耐受性差[8]。近年來隨著放療技術(shù)的發(fā)展和化療藥物的不斷更新，三維適形放療技術(shù)和新一代的5-Fu類藥物已廣泛應(yīng)用于胃癌治療中，療效較好[9-10]?，F(xiàn)本研究通過探討進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后三維適形放療聯(lián)合同期化療近期療效及分析預(yù)后生存因素。旨在為提高其治療療效、延長生命時(shí)間提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 通過對(duì)我院2010年3月～2014年5月就診收治的行胃癌根治術(shù)后(D2淋巴結(jié)清掃，R0、R1，其中45例R0，57例R1)的102例胃癌患者臨床資料做回顧性分析。并根據(jù)術(shù)后放療方式的不同分為觀察組(采用三維適形放療聯(lián)合同期化療)和對(duì)照組(單純化療)各51例，其中觀察組51例，其中男性31例，女性20例，年齡為38～76歲，平均年齡為(58.62±7.83)歲；腫瘤部位：胃體癌20例，近端胃癌8例，胃竇癌18例，全胃癌或多中心胃癌5例；病理類型：腺癌20例，印戒細(xì)胞癌10例，未分化癌21例；組織學(xué)分級(jí)：未分化21例，中低分化16例，高分化14例；TNM分期：Ⅱ期21例，Ⅲ-Ⅳ30例。對(duì)照組51例，其中男性30例，女性21例，年齡為39～75歲，平均年齡為(57.83±7.65)歲；腫瘤部位：胃體癌19例，近端胃癌9例，胃竇癌19例，全胃癌或多中心胃癌4例；病理類型：腺癌19例，印戎細(xì)胞癌9例，未分化癌23例；組織學(xué)分級(jí)：未分化23例，中低分化15例，高分化13例，TNM分期：Ⅱ期22例，Ⅲ-Ⅳ29例。兩組患者上述一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)(RO、R1，D2)后病理、細(xì)胞檢查證實(shí)為局部進(jìn)展期胃癌。②所有患者東部合作腫瘤組(EOCG)評(píng)分均≦2分，預(yù)計(jì)生存期均大于6個(gè)月。③所有患者術(shù)前均未行放療或化療治療過。④所有患者均簽署知情同意書，自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者。②伴急性血液系統(tǒng)感染者。③患有神經(jīng)、精神疾患者。④屬于放化療禁忌癥者。⑤妊娠或哺乳期婦女。⑥合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組在術(shù)后1個(gè)月左右開始采用XELOX方案化療：第1d給予130mg/m2奧沙利鉑靜脈滴注，1000mg/m2卡培他濱口服，2次/d，口服至1～14天，休息一周，3周為1個(gè)治療周期，共治療6個(gè)周期。觀察組在術(shù)后采用三維適形放療聯(lián)合同期化療，具體如下：在術(shù)后1個(gè)月左右開始采用XELOX方案化療，方案方法同對(duì)照組。并在行化療治療前的一周制定三維適形放療(3D-CRT)計(jì)劃，具體如下：先將體模固定，通過PET/CT模擬定位機(jī)進(jìn)行定位，在進(jìn)行定位前禁食水6h，在定位前的前20min給予常規(guī)口服300mL水加20mL76%的泛影葡胺用以造影顯示殘胃和小腸，靶區(qū)和重要器官在層厚為0.5cm的CT圖像上進(jìn)行逐層勾畫。臨床靶區(qū)(CTV)包括區(qū)域淋巴結(jié)、殘胃、瘤床等區(qū)域，將上述區(qū)域外放0.8cm即為計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，并根據(jù)患者的各自情況進(jìn)行調(diào)整(90%等劑量曲線包饒PTV)。采用Pinnacal三維治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)，設(shè)計(jì)為3～4個(gè)照射野，所有計(jì)劃均采用美國瓦里安2300C/D高能加速器及適形檔鉛進(jìn)行，在行每次放療前均常規(guī)進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。胃癌根治術(shù)后的放療靶區(qū)為胃淋巴引流區(qū)域包括胃左動(dòng)脈、胃周、脾門、肝門、胰周淋巴結(jié)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、胃十二指腸韌帶，其中殘胃、吻合口、腹膜不包括。具體情況均根據(jù)患者的腫瘤所在部位而定，賁門或近1/3病變，如果累計(jì)的淋巴結(jié)少，可對(duì)胰十二指腸韌帶和幽門上下進(jìn)行選擇性的勾畫，不需對(duì)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)進(jìn)行照射，對(duì)于胃竇、胃體部及幽門部存在病變的患者無需對(duì)脾門淋巴結(jié)進(jìn)行照射。胃癌根治術(shù)后給予45Gy/25次、1.8Gy(1次/d)的處方劑量，每周進(jìn)行5次，正常組織的限量為：肝臟，60%肝臟<30Gy；腎臟，至少一側(cè)腎臟的 2/3<20 Gy；脊髓，<45 Gy；心臟，1/3 心臟<40Gy；肺，V20<20%，V5<50%。

1.2.2 療效評(píng)估 腫瘤緩解率按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1版)[11]可分為完全緩解(CR：出院后1月內(nèi)相關(guān)檢查示已知病灶完全消失且未出現(xiàn)新的腫瘤灶)、部分緩解(PR：相關(guān)檢查示已知病灶其直徑綜合較前縮小30%且未出現(xiàn)新的腫瘤病灶)、疾病穩(wěn)定(SD：檢查示已知病灶直徑綜合較前增大在20%以下且未出現(xiàn)新的腫瘤)以及疾病進(jìn)展(PD：已知病灶其直徑較前增大治20%以上或出現(xiàn)新的腫瘤病灶)。臨床總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DSR)=CR+SD+PR?？偵嫫?OS)為治療開始到末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間，疾病無進(jìn)展生存期(PFS)為分組開始到疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或由于疾病進(jìn)展引起死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)按照美國國家癌癥研究所-常見毒性分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)[12]。

1.2.3 隨訪情況 記錄所有患者的年齡、性別、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、胃癌部位、入院時(shí)的EOCG評(píng)分、化療療效、組織病理學(xué)分級(jí)等，比較所有患者上述資料間的差異，并采用Cox回歸模型進(jìn)行分析得出影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。治療結(jié)束后每過3個(gè)月進(jìn)行門診復(fù)查，隨訪至2017年6月，隨訪方式包括電話、門診、信訪等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較 兩組患者均順利完成治療，經(jīng)治療結(jié)束后1個(gè)月觀察組的近期總有效率腫瘤控制率均分別高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較 隨訪至2017年6月為止，2例失訪，中位隨訪時(shí)間為18.7個(gè)月。兩組患者遠(yuǎn)期療效比較，見表2。

2.3 不良反應(yīng)比較 兩組患者在治療過程中最主要的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，見表3。

表1 兩組患者近期療效比較[n×(10-2)]Table 1 Comparison of short-term efficacy between the two groups

表2 兩組患者遠(yuǎn)期期療效比較Table 2 Comparison of long-term efficacy between the two groups

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n×(10-2)]Table 3 Adverse reactions were compared between the two groups

2.4 單因素分析 經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)單因素分析顯示：不同組織學(xué)分級(jí)、ECOG評(píng)分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤控制率在進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者OS預(yù)后之中存在差異，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，不同年齡段、性別、胃癌部位、TNM分期在進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者OS預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5 影響進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者預(yù)后多因素分析 多元逐步Cox回歸分析結(jié)果顯示：組織學(xué)分級(jí)低、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤控制率差、EOCG評(píng)分高是影響進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

3 討論

胃癌是我國較為常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于排名第一的肺癌之后，死亡率位居癌癥死亡的第四位[13-14]。手術(shù)切除治療仍是臨床上公認(rèn)的有可能治愈胃癌的唯一手段，但是對(duì)于有陽性淋巴結(jié)、腫瘤突破漿膜的患者即使行根治術(shù)后，仍然有一半以上的患者會(huì)發(fā)生局部復(fù)發(fā)而導(dǎo)致治療失敗[15-16]。另外，胃癌的異質(zhì)性較高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，故大部分胃癌患者均將進(jìn)展為晚期胃癌[17]。為了提高胃癌患者的治療療效及延長生存時(shí)間，臨床上常采取手術(shù)結(jié)合放化療等綜合治療[18-19]。在以往傳統(tǒng)觀念中認(rèn)為放療對(duì)于胃癌不敏感，不良反應(yīng)大，患者不能耐受[20]。但是近些年來隨著放療技術(shù)、放射生物學(xué)的發(fā)展，國內(nèi)外眾多學(xué)者研究均證實(shí)，對(duì)于進(jìn)展期胃癌術(shù)后輔助放化療治療的短期療效及3年生存率均顯著高于單純手術(shù)和術(shù)后輔助化療組患者，尤其是對(duì)于高危復(fù)發(fā)的胃癌患者；根治術(shù)后輔助放療同步化療已成為臨床上常用的治療方案[21-22]。但由于存在地方醫(yī)院設(shè)備、照射劑量、放療方式、化療方案、用藥強(qiáng)度等區(qū)別，有少部分患者會(huì)因此受限，不能完成治療[23]。三維適形放療是一種新型的放療方案，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療腫瘤疾病，其可增強(qiáng)腫瘤靶區(qū)局部劑量、劑量分布，其是通過非共面、多共面進(jìn)行照射，可給予最高劑量照射腫瘤靶區(qū)，同時(shí)還可減少正常組織、器官的受量，特別適用于治療鄰近重要器官、立體形態(tài)不規(guī)則的腫瘤。這一特性可進(jìn)一步增大腫瘤的放射劑量，從而起到提高腫瘤控制率、生存率的作用。研究報(bào)道，三維適形放療在不提高正常組織受量的前提下，可提高腫瘤靶區(qū)5～10Gy劑量，增加約20%的腫瘤控制率[24]。

表4影響進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者OS預(yù)后單因素分析(n=102)

Table4SinglefactoranalysisofOSprognosisinpatientswithadvancedgastriccancerafterradicalresection

一般項(xiàng)目n中位OS(月)2P年齡(歲) ≧606218.80.1190.735 <604017.9性別 男6119.60.0650.822 女4118.9組織學(xué)分級(jí) 未分化4412.57.351<0.001 低中分化3114.6 高分化2718.8淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 有457.67.823<0.001 無5714.5胃癌部位 近端1714.50.7780.642 胃體3916.2 胃竇37 15.8 全胃或多中心913.9TNM分期 Ⅱ4316.50.8960.135 Ⅲ-Ⅳ5917.1ECOG評(píng)分(分) 02016.58.851<0.001 14212.4 2408.9腫瘤控制率 CR3620.69.325<0.001 PR4316.8 SD1312.5 PD109.3

既往晚期胃癌患者在一線聯(lián)合方案化療藥物中多采用氟尿嘧啶類藥物進(jìn)行維持治療如替加氟、5-FU/CU、替吉奧等其在體內(nèi)易產(chǎn)生毒性蓄積作用，近些年多采用低毒、有效、應(yīng)用方便的藥物[25-26]。本研究采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑XELOX方案進(jìn)行化療治療。卡培他濱是一種口服抗腫瘤藥，屬于氟尿嘧啶類新型藥物。經(jīng)過口服后，其可經(jīng)腸黏膜迅速吸收，可以完整地進(jìn)入肝臟?？ㄅ嗨麨I可以由羥基酯酶轉(zhuǎn)化為 5’-DFCR(無活性中間體)，產(chǎn)生最終中間體 5'-D FUR 是在肝臟、腫瘤組織胞苷脫氨酶的作用下完成的。最終經(jīng)過腫瘤相關(guān)性血管因子(胸腺磷酸化酶)在腫瘤組織中催化轉(zhuǎn)化為 5-Fu[27-28]。在腫瘤組織中，胸腺磷酸化酶的濃度高于正常組織數(shù)倍。與 5-Fu相比，希羅達(dá)可以選擇性地殺傷癌細(xì)胞，對(duì)正常組織的毒性影響較小，故可以認(rèn)為卡培他濱發(fā)揮抗瘤作用主要是在腫瘤組織中，而在正常組織的損傷就相對(duì)較小了。5-Fu 是時(shí)間依賴性藥物；如果想要發(fā)揮最大的抗癌活性，需要連續(xù)靜脈注射。而卡培他濱只需要口服就可以發(fā)揮與 5-Fu 連續(xù)靜脈灌注相似的藥物代謝規(guī)律。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，化療作用通順鉑，但是毒性作用輕于順鉑[29]。目前在臨床上卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑已成為治療胃癌的一線化療藥物之一[30]。

表5進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者預(yù)后多元逐步Cox回歸分析結(jié)果(n=102)

Table5MultivariatestepwiseCoxregressionanalysisofprognosisinpatientswithadvancedgastriccancerafterradicalresection

自變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤Wald2PRR(95%CI)組織學(xué)分級(jí)0.6430.2687.562<0.0011.677(1.288～2.822)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0.7320.2898.885<0.0011.711(1.156～2.753)EOCG評(píng)分0.7820.2988.567<0.0011.633(1.225～2.942)腫瘤控制率0.6920.2928.823<0.0011.855(1.237～3.112)

三維適形放療聯(lián)合同期化療更能起到協(xié)同增效的作用。本研究結(jié)果表明癌根治術(shù)后應(yīng)用同步放化療患者可有效地控制腫瘤周圍微小轉(zhuǎn)移灶，阻止腫瘤復(fù)發(fā)情況，延長其生命時(shí)間，也符合以往研究結(jié)果[31]。觀察組消化道不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)大多為Ⅰ-Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率相近，且所有患者在治療期間均未出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)及化療相關(guān)性死亡。這可能和放化療消化道不良反應(yīng)疊加有關(guān)[32]，但是總體毒性作用程度較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解。

在本研究多元逐步Cox回歸分析結(jié)果顯示，對(duì)于組織學(xué)分級(jí)低、中的進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)性是組織學(xué)分級(jí)高患者的1.677倍，也和既往國內(nèi)外結(jié)果相符，這可能和本身癌癥患者分級(jí)越低預(yù)后越差相關(guān)[33]。對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)性無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的1.711倍，也和既往國內(nèi)外結(jié)果相符這可能和存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移機(jī)率越高，預(yù)后越差相關(guān)[34-35]。腫瘤控制率差的進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)性是腫瘤控制率好的患者的1.633倍，這可能和腫瘤控制越好，其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生率越低相關(guān)。而EOCG評(píng)分為2分的進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)性是EOCG評(píng)分為0～1分患者的1.855倍，這也符合既往結(jié)果。對(duì)于不同年齡段、性別、胃癌部位、TNM分期的進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與患者選擇的治療方案不同有關(guān)，具有原因有待進(jìn)一步深入研究。

4 結(jié)論

在進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者中，應(yīng)用三維適形放療聯(lián)合同期化療治療，可有效提高其短期治療療效，延長生命時(shí)間，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而組織學(xué)分級(jí)低、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤控制率差、EOCG評(píng)分高是影響進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，應(yīng)當(dāng)注重這些因素，并盡早進(jìn)行相應(yīng)處理，可為患者爭取一定的治療時(shí)間，以延長患者生命。