母丹 王敏 付波

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610051)

肺癌在各類惡性腫瘤中具有最高發(fā)病率與死亡率。各類肺癌中，非小細(xì)胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)所占比率約為80%，并且惡性度高，其中60%左右患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期，無法獲得根治性手術(shù)療效，5年生存率較低[1]。有研究指出，免疫力降低與惡性腫瘤發(fā)生及進(jìn)一步發(fā)展存在密切聯(lián)系，化學(xué)藥物盡管可對晚期NSCLC產(chǎn)生一定療效，可是細(xì)胞毒性治療也能影響患者免疫功能，故尋找一種在改善療效的同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫能力的治療藥物具有重要意義[2-3]。烏苯美司可對腫瘤細(xì)胞侵襲以及增殖產(chǎn)生直接抑制作用，并提高T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞功能。本文以60例NSCLC病例作為研究對象，探討烏苯美司膠囊聯(lián)合紫杉醇和順鉑(TP)化療治療晚期肺癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月～2016年10月我院收治的60例NSCLC病例納入研究，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組進(jìn)行前瞻性研究，各30例。對照組男18例，女12例，患者年齡40～70歲，平均(50.26±6.43)歲，病程2～15個(gè)月，平均(6.32±0.74)個(gè)月；癌癥種類：鱗癌12例，腺癌15例，腺鱗癌3例；病理分期：IIIB期7例，IV期23例。觀察組男21例，女9例，患者年齡42～68歲，平均(49.83±6.25)歲，病程3～16個(gè)月，平均(6.45±0.83)個(gè)月；癌癥種類：鱗癌10例，腺癌14例，腺鱗癌6例；病理分期：IIIB期5例，IV期25例。兩組性別、年齡、病程、病理分期及癌癥種類等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥40歲，初次治療，無化療史。②經(jīng)細(xì)胞學(xué)或者病理組織學(xué)檢查為晚期NSCLC，不能接受手術(shù)治療。③依據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，臨床分期證實(shí)為IIIB～I(xiàn)V期。④Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分達(dá)到60分。⑤可耐受不少于2周期治療，并能測量病灶。⑥患者知情同意。⑦符合倫理委員會(huì)具體審批要求。排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心血管病。②肝腎功能障礙。③其他惡性腫瘤。④伴隨水腫、糖尿病、消化道梗阻、感染以及凝血功能障礙等。⑤預(yù)期生存時(shí)間不到3個(gè)月。

1.2 治療方法 60例患者均接受全身TP化療：對照組給予紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療，紫杉醇(國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20058719，生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，175mg/m2，靜滴1d；順鉑(國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20040813，生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，25mg/m2，靜滴1～3d。觀察組采用TP化療方案聯(lián)合烏苯美司膠囊(國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20123287，生產(chǎn)廠家：四川綠葉制藥股份有限公司)30 mg/d，每日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下服用。4周為一個(gè)療程，使用6個(gè)療程。兩組TP方案均以21天為一個(gè)周期，至少化療兩個(gè)周期，并在每個(gè)周期結(jié)束后對其不良反應(yīng)進(jìn)行評估，如果不良反應(yīng)達(dá)到Ⅳ度，需將化療藥物劑量減少25%，如果患者出現(xiàn)不耐受情況或者病情進(jìn)展，需當(dāng)即終止化療?；颊呋熐昂缶褂?-HT3受體拮抗劑進(jìn)行預(yù)防性止吐，并且定期接受心電圖、血常規(guī)以及肝腎功能檢查，一旦產(chǎn)生異常必須給予及時(shí)處理。治療結(jié)束后，對兩組患者進(jìn)行隨訪，記錄患者無進(jìn)展生存期(PFS)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者短期療效(化療兩個(gè)周期后)、PFS，治療前后免疫功能[T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、NK細(xì)胞比例]、生存質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)評分及不良反應(yīng)情況。依據(jù)實(shí)體腫瘤療效具體評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)[5]對患者療效進(jìn)行判定：完全緩解(CR)：患者靶病灶消失，不見新病灶，同時(shí)腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常，并且維持時(shí)間≥4周；部分緩解(PR)：患者靶病灶最大徑值總和減少不低于30%，并且維持時(shí)間≥4周；穩(wěn)定(SD)：患者靶病灶最大徑值總和減少低于30%或增加低于20%；進(jìn)展(PD)：患者靶病灶最大徑值總和增加達(dá)到20%或產(chǎn)生新病灶。治療總有效率(RR)=CR率+PR率?？刂坡?DCR)=CR+PR+SD。PFS是從開始治療直到疾病進(jìn)展或沒有進(jìn)展末次具體隨訪時(shí)間。分別于治療前及治療后采集對照組和觀察組患者靜脈血 2 mL。取患者外周靜脈血2mL，以流式細(xì)胞儀分析患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比例。利用QLQ-C30量表評估患者生存質(zhì)量，涉及社會(huì)、軀體、情緒、角色、認(rèn)知、總健康狀況六項(xiàng)內(nèi)容，評分越高顯示生存質(zhì)量越好。依據(jù)WHO抗癌藥物分度有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]將不良反應(yīng)分為0～I(xiàn)V級。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者短期療效比較 臨床療效隨訪到2017年6月。觀察組與對照組RR分別為33.33%和30.00%(P>0.05)； DCR分別為66.67%和60.00%(P>0.05)。觀察組的RR和DCR均略優(yōu)于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者短期療效比較Table 1 Comparison of short-term efficacy between the two groups

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療前，兩組T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞比例比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束后，觀察組CD8+明顯低于對照組(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞比例均明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較±s，×10-2)Table 2 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment

注：與治療前組內(nèi)相比，①P<0.05；與對照組治療后相比，②P<0.05

2.3 兩組患者治療前后QLQ-C30評分比較 治療前，兩組QLQ-C30量表各項(xiàng)評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組軀體、情緒、角色、認(rèn)知功能及總健康狀況評分均明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 觀察組III～I(xiàn)V級白細(xì)胞降低率明顯低于對照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后QLQ-C30評分比較(分，±s)Table 3 Comparison of QLQ-C30 scores between the two groups before and after treatment

注：與治療前組內(nèi)相比，①P<0.05；與對照組治療后相比，②P<0.05。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較(n)Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups

注：0～I(xiàn)I級例數(shù)/III～I(xiàn)V級例數(shù)

2.5 兩組患者PFS比較 觀察組PFS為(6.15±0.84)個(gè)月VS對照組(5.87±0.63)個(gè)月。觀察組的PFS略優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 兩組患者PFS曲線比較Figure 1 Comparison of two groups of PFS curves

3 討論

現(xiàn)階段，晚期NSCLC常用治療方式為化療，一線標(biāo)準(zhǔn)方案是以鉑類為基礎(chǔ)的一種雙藥方案[7]。晚期NSCLC給予全身化療治療的主要目的是改善患者癥狀以及生存質(zhì)量，并且延長其生存期[8-10]。而老年晚期NSCLC患者屬于特殊群體，機(jī)體藥物代謝以及器官功能均有衰退現(xiàn)象，增加了其治療難度，面臨較高化療風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。NSCLC病情進(jìn)展常伴隨機(jī)體免疫力減弱，故采用既能減小化療對患者正常細(xì)胞造成的細(xì)胞毒性作用，同時(shí)又可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力的有效藥物對晚期NSCLC臨床治療具有重要意義。

順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，可以抑制DNA正常合成與細(xì)胞有絲分裂，從而殺滅腫瘤細(xì)胞[13]。紫杉醇是常用抗癌藥物，具體作用機(jī)制是擾亂微管以及微管蛋白二聚體所處平衡狀態(tài)，阻礙腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程。有研究指出，紫杉醇聯(lián)合化療不但可以殺傷癌癥，亦能損傷正常細(xì)胞以及機(jī)體功能，導(dǎo)致患者白細(xì)胞水平降低，影響其生活質(zhì)量[14-15]。TP化療藥物不僅可以抑制癌細(xì)胞，同時(shí)也可以殺傷正常細(xì)胞，藥物毒性反應(yīng)與腫瘤均能影響機(jī)體免疫功能，降低療效。多項(xiàng)研究指出，對晚期NSCLC給予標(biāo)準(zhǔn)化療時(shí)，進(jìn)行免疫治療，能夠提高患者生活質(zhì)量以及生存率[16-17]。

烏苯美司為從鏈霉菌屬培養(yǎng)液里面分離制成的一種化合物，該藥物主要作用靶點(diǎn)是人體CD13，能對集落刺激因子分泌產(chǎn)生促進(jìn)作用，加快骨髓細(xì)胞再生與進(jìn)一步分化過程。有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞膜上附著大量CD13，CD13 通路益于腫瘤侵襲并且轉(zhuǎn)移[18]。本組研究結(jié)果顯示，觀察組有效率高于對照組，與徐國棟[19]研究結(jié)論一致。說明烏苯美司膠囊聯(lián)合TP方案化療可能提高晚期肺癌患者療效。機(jī)體免疫功能指標(biāo)主要包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比例等，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞比例的降低可反映機(jī)體免疫能力減弱。有研究發(fā)現(xiàn)，烏苯美司可以增加腫瘤患者血液CD4+、CD4/CD8 與NK細(xì)胞比率，減輕化療誘發(fā)的骨髓抑制反應(yīng)程度，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降低化療毒性[20-21]。本組研究顯示，觀察組CD8+明顯低于對照組，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞比例顯著高于對照組，與上述觀點(diǎn)一致。說明對晚期NSCLC患者給予烏苯美司膠囊聯(lián)合TP化療治療，能夠減輕化療對機(jī)體免疫功能的影響。此外，觀察組QLQ-C30評分明顯優(yōu)于對照組，III～I(xiàn)V級白細(xì)胞降低率顯著低于對照組。III～I(xiàn)V級白細(xì)胞降低可增加細(xì)菌侵入人體風(fēng)險(xiǎn)，并在低免疫功能狀態(tài)下快速擴(kuò)散，最后進(jìn)入血液，引起身體不適，影響到患者日常生活。提示對晚期NSCLC患者給予烏苯美司膠囊聯(lián)合TP化療治療，可有效改善其生存質(zhì)量，減輕化療不良反應(yīng)[22-23]。

4 結(jié)論

本文資料表明，對晚期NSCLC患者給予烏苯美司膠囊聯(lián)合TP化療治療，能有效增強(qiáng)其免疫功能，提高化療效果、改善生存質(zhì)量和降低骨髓抑制的發(fā)生，且烏苯美司臨床用藥方便，患者依從性好、療效肯定，可在臨床推廣應(yīng)用。