譚栩 楊源 孔佩艷 陳婷 張曦 劉耀 彭顯貴 王平 李佳 張紅洋

(第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院血液科，重慶 400010)

自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)是由不明病因導致B淋巴細胞功能紊亂產生紅細胞自身抗體，進而導致紅細胞過多過早破壞而發(fā)生溶血性貧血，是血液系統(tǒng)常見的自身免疫性疾病(Autoimmune diseases ,AD)，但在慢性病程中進展為邊緣區(qū)淋巴瘤(Marginal zone lymphoma，MZL)的病例較為罕見。MZL是B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)，約占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%，伴有血細胞減少的MZL，多見骨髓累及和合并自身免疫疾病[1，2]。目前，AD可能是NHL發(fā)生的危險因素，越來越受到研究者的關注。Gotschalk等[3]和Zintzaras等[4]均發(fā)現有AD患者發(fā)生NHL的機率明顯增高。盡管NHL患者常伴發(fā)AIHA，但AIHA患者數年之后轉變?yōu)镹HL則在臨床少見。

1 病例資料

患者男性，52歲，2007年11月患者無明顯誘因出現乏力，活動后氣促，未予重視。2007年12月患者感乏力、氣促癥狀明顯加重，伴消瘦、全身皮膚黃染、頭昏，小便顏色深。2007年12月25日于我院就診，血常規(guī)：WBC 6.15×109/L、Hb 83g/L、PLT 146×109/L，RET 3.3%；直接抗人球蛋白++，間接抗人球蛋白+++；尿常規(guī)：尿膽原1+，尿膽紅素2+，腹部彩超示肝臟腫大，膽囊壁稍厚，脾臟腫大；胸片、心電圖未見異常。骨髓細胞學：粒系60.5%，紅系25.5%，粒紅系增生活躍，形態(tài)未見異常，巨核71個/片，下、產板巨核9個，細胞外鐵+/-，細胞內鐵84%，增生性貧血骨髓象(外鐵降低)。診斷為“自身免疫性溶血性貧血”，予以氫化可的松琥珀酸鈉300mg 1/日治療，起效后改為潑尼松口服逐漸減量，2009年11月停用激素，此后患者間斷復查血常規(guī)未見明顯異常。

2015年05月患者再次無誘因出現四肢乏力、氣促，皮膚 鞏膜黃染，小便顏色深；外院完善血常規(guī)：WBC 3×109/L、Hb 75g/L、PLT 108×109/L、 RET 7.72%抗人球實驗：直接抗人球陽性，間接抗人球陽性；肝功：總膽 78.7umol/L，間膽 67.2umol/L；抗核抗體譜：陰性 ；EB病毒抗體： IgA、IgG、IgM均為陽性；PET/CT：左側頜下腺稍大，FDG攝取稍增高，考慮炎性變；雙肺血管支氣管束增多；脾(5.5×18.6cm)； 全身各椎體FDG攝取輕度增高；骨髓細胞學：骨髓增生明顯活躍；粒系增生相對偏低，部分呈巨幼樣變，紅系明顯增生，以晚幼紅細胞增生為主，可見類巨幼樣變幼紅，核碎裂、分解、多核巨幼紅，易見H-J小體，成熟紅細胞大小不等，可見大紅細胞；淋巴細胞占13.5%，可見偏異常的淋巴細胞，其漿深藍，核橢圓形或不規(guī)則，核質較粗糙；全片見巨核細胞85個，成熟產板巨核良好，血小板成簇，散在可見意見：粒紅兩系可見病態(tài)造血現象(MDS)；偶見形態(tài)異常的淋巴細胞； 骨髓活檢：骨髓造血組織細胞明顯活躍，以有核紅系細胞為主；FISH：BCL6、BCL2、C-MYC、IGH、BCL1、BCR/ABL等均陰性；仍診斷“自身免疫性溶血性貧血”，予以甲強龍沖擊治療，并同時予以抗病毒治療；后血象逐漸恢復正常，EB病毒轉陰，癥狀逐漸好轉，激素改為口服逐漸減量維持。

2017年04月05日患者再次出現四肢乏力，活動后心悸、氣促，鞏膜黃染，小便顏色加深，來我院就診；查血常規(guī)：WBC 6.88×109/L、RBC 1.79×1012/L、Hb 72g/L、PLT 132×109/L，RET 7.37%，，直接抗人球蛋白++++，LDH 525.1 IU/L，肝功：總膽66.3umol/L、直膽 6.7umol/L，TORCH：弓形體抗體IgM、IgG，風疹病毒抗體IgM、IgG，巨細胞病毒抗體IgM、IgG，單純皰疹病毒抗體IgM、IgG均為陽性；EB病毒抗體IgA、IgG、IgM均為陽性，EB病毒核酸 6.25×105IU/ml；甲功、腫瘤標志物、肝炎十項、尿常規(guī)未見明顯異常。腹部彩超：脂肪肝，肝囊腫；脾大(7×18cm)，膽、胰、雙腎未見異常。入院后查體：中度貧血貌，鞏膜輕度黃染，脾大肋下可觸及，I線6cm，II線8cm，III線-2cm，質中，表面光滑，邊界清楚，無觸壓痛。骨髓細胞學：骨髓增生明顯活躍，粒系占47%，紅系占34%，粒紅系增生活躍，形態(tài)未見異常，淋巴細胞占14.5%，形態(tài)大致正常，偶見個別細胞偏幼稚，有偽足，巨核細胞34個/片，產板巨13個。細胞外鐵+、細胞內鐵34%，意見：增生性貧血骨髓象，G/E減低。流式細胞學：P2占有核細胞17.5%，為淋巴細胞群，CD3+占淋巴細胞47.5%，CD4/CD8=0.45，CD2+ CD3+CD5+CD7+表型未見異常；CD19+占淋巴55%，表型CD5-CD10-CD38-CD22+CD79b-CD25-CD103-CD11c-CD20++DR+CD79a+ CD23+CD200+Lambda+為單克隆B淋巴細胞。

2 結果

CD5-CD10-小B細胞淋巴瘤，考慮B-MZL(見圖1)；骨髓活檢：造血組織70%，脂肪組織30%；粒細胞增生活躍，未見前體細胞成簇分布現象，后期細胞各階段可見；紅細胞系增生，可見幼紅細胞簇，未見位于小梁旁區(qū)；巨核細胞增生，形態(tài)及分布大致正常。淋巴細胞較易見，呈灶性分布，其胞體小，漿少，核扭曲，染色質粗；纖維組織增生(MF-1，見圖2)；骨髓活檢免疫組化：CD20+，PAX5-，CD3-，CD5-，CD43-，BCL-2+，BCL-6-，Ki67<5%；意見：CD5-CD10-小B細胞淋巴瘤，考慮MZL(見圖3)診斷明確后予以利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療，患者血紅蛋白逐漸恢復正常，脾臟明顯縮小。

3 討論

自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)屬于自身免疫性疾病(autoimmune diseases, AD)；AD是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。病因主要有自身抗原的出現，免疫調節(jié)異常、交叉抗原和遺傳因素等。自身免疫和淋巴瘤之間具有雙重相關性，即AD患者淋巴瘤發(fā)生率增高，同時淋巴瘤患者易合并自身免疫現象。近年來自身免疫病并發(fā)或繼發(fā)淋巴瘤的病例報道越來越多，最近一項30000例患者的大規(guī)模研究顯示部分自身免疫病與NHL的發(fā)病有關，發(fā)現邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤( marginal zone B-cell lymphoma，MZBCL)和、彌漫大B細胞淋巴瘤( diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL) 等亞型在這些自身免疫性疾病中的發(fā)病高風險性以及特定的T細胞NHL在乳糜泄和銀屑病中發(fā)病的高危性[5]。Mellemkjaer等[6]對丹麥和瑞典共24728例NHL患者進行分析，發(fā)現非系統(tǒng)性自身免疫性疾病，包括自身免疫性溶血性貧血、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、克羅恩病、銀屑病等與NHL發(fā)生有關；Fallah 等[7]的研究中，也再次驗證了自身免疫性溶血性貧血增加 NHL 的發(fā)病風險，且上述研究發(fā)現不同類型的AD發(fā)生NHL的危險性也不盡相同，結果較為一致的是原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生NHL的風險相對于其他AD較高。本文報道的該例患者，9年前明確診斷為自身免疫性溶血性貧血，接受了糖皮質激素治療，激素治療有效但不能長時間維持，反復出現貧血加重，且病程中發(fā)生EB病毒感染，近期通過免疫分型以及骨髓活檢免疫組化診斷了邊緣區(qū)淋巴瘤。該病例表明AD可能發(fā)展為惡性淋巴瘤。

圖1 骨髓免疫分型Figure 1 Bone marrow immunophenotyping

圖2 骨髓活檢HE染色Figure 2 Bone marrow biopsy HE staining

圖3 骨髓活檢免疫組化Figure 3 Bone marrow biopsy immunohistochemistry

由于自身免疫性疾病繼發(fā)惡性淋巴瘤的病因及機制還不是很清楚。目前多認為與這些因素可能有關①遺傳和環(huán)境：可能存在自身免疫性疾病和NHL基因的易感性。有研究者推測存在某些血液體統(tǒng)自身免疫性疾病和NHL的共同易感基因(co-susceptibilily gene ), 它們之間的共同作用或交互作用最終導致自身免疫性疾病患者發(fā)生惡性腫瘤；并且，免疫調節(jié)或免疫抑制治療,可直接造成易感基因突變或減弱“免疫監(jiān)視”機制, 也可能是導致B細胞異常增殖并促發(fā)NHL的原因之一；但是Mellemkjaer等[6]對北歐 25941例有自身免疫性疾病家族史的NHL患者進行分析發(fā)現，家族史與患NHL風險無明顯相關性，提示共同的易感性所起的作用有限。 ②免疫調節(jié)劑的使用：如甲氨蝶呤或激素[8]，自身免疫性疾病或其免疫抑制治療使機體免疫功能紊亂及免疫反應調節(jié)異常，可能減弱了免疫監(jiān)視功能，同時削弱了機體抑制惡性細胞生成及一些致癌病毒感染的能力，異常淋巴細胞不斷增殖可最終導致淋巴瘤[9]。③免疫功能異常：AD患者的免疫功能處于抑制、紊亂狀態(tài)，所以AD患者淋巴瘤患病風險增高可能與疾病本身所致的免疫功能紊亂有關，如對細胞凋亡的抵抗、T細胞功能受損繼而對EB病毒及惡性B細胞免疫應答異常等導致淋巴瘤發(fā)生[10-11]。且有研究發(fā)現B細胞激活因子 (BAFF)與B細胞惡性腫瘤的生長和生存存在著密切關系。BAFF具有調節(jié)B淋巴細胞增殖、分化的重要作用，其表達與自身免疫性疾病和B-NHL的發(fā)病均密切相關。多種自身免疫性疾病和淋巴瘤患者的血清中BAFF的水平均有所增高[12-14]。BAFF可能在AD轉變?yōu)槟[瘤的過程中起著重要的作用。增殖誘導配體(APRIL)在不依賴T細胞的II型抗原反應和T細胞存活過程中扮演重要角色，同時它也能誘導一些非淋巴細胞的增殖和存活，在許多腫瘤細胞株和腫瘤組織有高表達的APRIL. BAFF及其APRIL能夠誘導Bcl-2家族蛋白如Bcl-2, Mcl-1 and Bcl-XL的產生，保護腫瘤細胞免受凋亡[15-16]；因此，靶向BAFF和APRIL可能為淋巴瘤和AD患者提供新的治療策略。那么，BAFF在血液系統(tǒng)自身免疫性疾病中表達上調有待于進一步研究。因此，自身免疫狀態(tài)作為NHL的易感因素引起人們的重視。④合并病毒感染，尤其是EB病毒：EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一種致瘤病毒，它與某些類型的淋巴瘤發(fā)病相關。T細胞功能的損害是引起淋巴瘤的主要危險因素，它能夠易化EB病毒的復制，EB病毒感染在免疫抑制的NHL病人中較正常免疫的NHL病人中更常見[17]。研究發(fā)現RA相關的淋巴瘤患者EB病毒水平部較非RA相關的淋巴瘤患者水平高[18]，因此，EBV可能是RA相關淋巴瘤的病因學影響因素。Vos等[19]也發(fā)現炎癥性腸病在使用硫嘌呤治療后，EB病毒陰性者并發(fā)淋巴瘤僅為19%(4/21);而 EB 病毒陽性者并發(fā)淋巴瘤達92%( 11/12)；而在其它AD尤其是血液系統(tǒng)AD中的作用有待于進一步研究。

AD相關性NHL的診斷，須有AD病史在先，隨后發(fā)生NHL。關于AD相關性NHL的治療，目前多采用抗腫瘤治療的同時予以原發(fā)病的對癥處理，如酪氨酸激酶抑制劑、類固醇和抗CD20抗體利妥昔單抗[20-21]。該例患者診斷MZL后，我們采用了利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療；利妥昔單抗是一種嵌合型人-鼠單克隆抗體，可與B細胞膜的CD20抗原特異性結合，通過特異性的抗體依賴性細胞毒性作用、補體依賴性細胞毒作用和直接誘導細胞凋亡作用特異性清除B淋巴細胞。目前利妥昔單抗一線治療MZL療效確切且治療相關不良反應小[22-23]；同時，利妥昔單抗近年來已被證實在原發(fā)性和繼發(fā)性AIHA中均有良好療效[24-25]；該例患者通過治療疾病也得到了緩解。

4 結論

AD特別是自身免疫性溶血性貧血、原發(fā)干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡與惡性淋巴瘤有著密切的關系。對確診了上述疾病的患者應當在診斷、治療和隨訪等環(huán)節(jié)中警惕惡性淋巴瘤的出現。臨床上對于AD患者合并有發(fā)生NHL危險因素時，如使用免疫調節(jié)劑、病毒感染等應重視其并發(fā) NHL 的可能，應積極采取有效的干預措施，以期降低 NHL 的發(fā)生率。