王瑞虹，于新章，孔祥鵬

(太原工業(yè)學(xué)院 化學(xué)與化工系，山西 太原 030008 )

吲哚酮廣泛存在于生物活性分子及天然產(chǎn)物及藥物分子中，是種很重要的雜環(huán)化合物[1-2]。3-雙取代的吲哚酮衍生物被報(bào)道有抗腫瘤、抗心血管疾病等重要的生物活性作用[3]3-雙取代的吲哚酮衍生物的合成方法有1，3偶極加成反應(yīng)[4]、氧化重排法[5]、酰胺α芳基化反應(yīng)[6]，靛紅與親核試劑的不對(duì)稱催化[7]等。近年來(lái)，化學(xué)家們挑戰(zhàn)從簡(jiǎn)單的N-芳基丙烯酰胺為原料出發(fā)利用串聯(lián)反應(yīng)來(lái)構(gòu)建3-取代的吲哚酮化合物。本文將從不同的催化劑出發(fā)，結(jié)合不同反應(yīng)物、機(jī)理等，對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的此類方法進(jìn)行歸納總結(jié)。

圖1 含3,3雙取代吲哚酮結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物

1 過(guò)渡金屬Pd催化烯烴Heck反應(yīng)串聯(lián)構(gòu)筑3,3雙取代吲哚酮

早在2010年J.Zhu等[8]報(bào)道了 2-碘代N-芳基丙烯酰胺經(jīng)鈀催化的Heck/氰化反應(yīng)串聯(lián)合成了3烷基-3-氰甲基吲哚酮(式(1))。該反應(yīng)經(jīng)Pd(0)的氧化加成、Pd和雙鍵配位、配體交換、Pd(Ⅱ)還原消除幾個(gè)步驟。

2013年Z.H.Zhu課題組報(bào)道了鈀催化的芳基鹵化物和N-磺酰腙的串聯(lián)反應(yīng)，合成了螺環(huán)吲哚酮。該反應(yīng)先經(jīng)歷分子內(nèi)Heck類型鈀插入反應(yīng)，形成的中間體繼續(xù)與卡賓前體N-磺酰腙發(fā)生分子間Heck反應(yīng)，生成烯烴[9](式(2))。同樣經(jīng)歷Pd(0)和Pd(Ⅱ)催化循環(huán)過(guò)程。

2011年G.S.Liu 課題組報(bào)道了鈀催化，2,2'-二嘧啶作為配體，二特戊酸碘苯與氟化銀作氧化劑條件下，N-芳基甲基丙烯酰胺化合物與乙腈的Pd催化sp2C-H官能化/sp3C-H官能化串聯(lián)反應(yīng)[10](式(3))。該底物合成更簡(jiǎn)便，不需要鄰位鹵素。反應(yīng)機(jī)理研究表明該反應(yīng)涉及PdⅡ和PdⅣ催化循環(huán)過(guò)程。

之后G.S.Liu 課題組在2012年報(bào)道了鈀催化氧化條件下，TMSCF3/CsF作為三氟甲基源的烯烴三氟甲基化反應(yīng)，合成了含三氟甲基的吲哚酮[11](式(4))。

2 過(guò)渡金屬 Cu催化的自由基加成環(huán)化反應(yīng)串聯(lián)構(gòu)筑3,3雙取代吲哚酮

2012年，X.-H.Duan課題組報(bào)道了以甲苯類化合物與該類型的底物反應(yīng)，在氧化亞銅催化TBPB作氧化劑烯烴烷基化/環(huán)化反應(yīng)串聯(lián)形成吲哚酮類化合物[12](式(5))。

2013年，M.Sodeoka等人報(bào)道N-芳基丙烯酰胺化合物在碘化亞銅催化， Togni試劑提供三氟甲基自由基[13]在很溫和條件下烯烴三氟甲基化/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)(式(6))。

同年，Z.Q.Liu 課題組報(bào)道了氧化亞銅催化，DCP做氧化劑的N-芳基丙烯酰胺化合物與烷烴的烷基化/環(huán)化反應(yīng)串聯(lián)構(gòu)筑了多種多樣的3-(2'-烷基)吲哚酮[14]，該反應(yīng)過(guò)程為自由基歷程 (式(7))。

2014年，A．W．Lei課題組報(bào)道了由三氟甲基亞磺酸鈉與N-芳基丙烯酰胺化合物在二水合氯化銅催化過(guò)氧叔丁醇氧化體系下進(jìn)行的烯烴三氟甲基化/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)[15](式(8))。

我們課題組于2015年報(bào)道了碘化亞銅促進(jìn)的AIBN與N-芳基丙烯酰胺自由基加成/環(huán)化串聯(lián)成環(huán)反應(yīng)構(gòu)建3-(2'-氰烷基)吲哚酮類化合物的方法[16](式(9))。

3 過(guò)渡金屬 Ag催化的自由基加成環(huán)化反應(yīng)串聯(lián)構(gòu)筑3,3雙取代吲哚酮

2013年,N.Jiao課題組報(bào)道了AgNO3催化，Ce(SO4)2氧化條件下TMSN3與N-芳基丙烯酰胺化合物的自由基加成/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)筑了含疊氮基團(tuán)的3,3-雙取代吲哚酮類化合物[17]，該化合物可進(jìn)一步發(fā)生水解，click等反應(yīng)。其中Ag在單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程中起作用 (式(10))。同時(shí)S.D.Yang 課題組[18]報(bào)道了AgNO3催化下硝酸鋯氧化條件下TMSN3與 該底物的的疊氮化/芳基化反應(yīng)。

同年，X.H.Duan課題組報(bào)道了氧化銀為催化劑，過(guò)硫酸鉀為氧化劑條件下，1,3-二羰基化合物產(chǎn)生的自由基與N-芳基丙烯酰胺化合物碳碳雙鍵加成再環(huán)化,構(gòu)筑吲哚酮化合物[19]，丙酮等酮類底物也適用于該反應(yīng)(式(11))。

2014 年X.S.Wang等報(bào)道了以AgSCF3作為催化劑過(guò)硫酸鉀為氧化劑，在乙腈溶劑的情況下，發(fā)生自由基加成/環(huán)化串聯(lián)成環(huán)反應(yīng)[20]，合成了含三氟甲硫基的3,3-雙取代吲哚酮(式(12))。

同年，S.D.Yang等[21]報(bào)道了二苯氧膦在硝酸銀催化作用下產(chǎn)生的自由基,與N-芳基丙烯酰胺加成/環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑了3-膦?；?-烷基雙取代吲哚酮(式(13))。

4 過(guò)渡金屬 Fe催化的自由基加成環(huán)化反應(yīng)串聯(lián)構(gòu)筑3,3雙取代吲哚酮

2013年J.H.Li課題組報(bào)道了三氯化鐵鐵催化，DBU作為配體，過(guò)氧叔丁醇為氧化劑，苯作溶劑條件下，N-芳基丙烯酰胺與四氫呋喃、二氧六環(huán)和乙醚等常見(jiàn)的醚類溶劑[22]反應(yīng)合成了3，3-烷基雙取代吲哚酮(式(14))。反應(yīng)機(jī)理如圖2。這類反應(yīng)涉及自由基引發(fā)，自由基加成不飽和雙鍵接著與苯環(huán)sp2C-H鍵發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)。其中鐵催化劑在單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程起作用。

圖2 鐵催化自由基加成/環(huán)化反應(yīng)機(jī)理

2014年,N.Jiao 課題組接著報(bào)道了Fe(NO3)3·9H2O催化、空氣氧化下N-芳基丙烯酰胺化合物與苯亞磺酸[23]的自由基加成環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)筑了含硫的吲哚酮類化合物(式(15))。廉價(jià)鐵催化空氣作氧化劑使這類反應(yīng)更具有實(shí)用性。

2014年，J.Cheng課題組報(bào)道了氯化亞鐵為催化劑，二叔丁基過(guò)氧化合物[24]作為氧化劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)環(huán)境下，N-芳基丙烯酰胺化合物與甲基自由基加成/環(huán)化反應(yīng)(式(16))。

Loh 等[25]發(fā)現(xiàn)在氯化亞鐵催化下高碘化合物Ph2IOTf會(huì)產(chǎn)生苯基自由基,與二氯甲烷或者四氯化碳作用得到二氯甲基或三氯甲基自由基,進(jìn)而與N-芳基丙烯酰胺化合物進(jìn)行加成/環(huán)化反應(yīng)，得到相應(yīng)的含氯原子的吲哚酮衍生物(式(17))。

2015年，我們課題組報(bào)道了Fe(acac)3催化過(guò)氧叔丁醇氧化條件下[26]，N-芳基丙烯酰胺化合物與簡(jiǎn)單酰胺氧化加成/環(huán)化反應(yīng)串聯(lián)高效合成3-酰胺官能化吲哚酮類化合物的方法(式(18))。

最近D.M.Du等報(bào)道了四水合氯化亞鐵催化作用下，含雜原子的自由基前體試劑與N-芳基丙烯酰胺化合物的自由基加成/環(huán)化反應(yīng)[27]。該方法高效構(gòu)筑了含吡咯、呋喃、噻吩等雜環(huán)的3，3雙取代吲哚酮(式(19))。

L.Wang課題組報(bào)道了可見(jiàn)光誘導(dǎo)、七水合硫酸亞鐵催化，雙氧水氧化條件下，二甲亞砜與N-芳基丙烯酰胺化合物進(jìn)行自由基加成/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)合成3-甲基-3-乙基吲哚酮[28]。該反應(yīng)在室溫下反應(yīng)兩小時(shí)即可完成，底物適應(yīng)性良好(式(20))。

5 總結(jié)

綜上所述,以N-芳基丙烯酰胺為起始原料,Heck反應(yīng)串聯(lián)或廉價(jià)過(guò)渡金屬催化自由基加成反應(yīng)環(huán)化反應(yīng)串聯(lián)是有效構(gòu)建3，3雙取代吲哚酮的一種便捷方法。很多含N,P,S,O等雜原子的3，3-雙取代吲哚酮被合成，為復(fù)雜藥物分子的合成提供了一種可能的方法。近年來(lái),隨著綠色化學(xué)理念的不斷深入,銥、銠等光催化劑[29]也被應(yīng)用于催化此類反應(yīng),這也是綠色化學(xué)發(fā)展的一個(gè)趨勢(shì)。光催化、清潔氧化劑氧化應(yīng)用于此類反應(yīng)的報(bào)道甚少，這將是該反應(yīng)的一個(gè)巨大機(jī)遇和挑戰(zhàn)。