呂蘭亭，王 九，余躍文，李 燦

(天方藥業(yè)有限公司制劑分廠，河南 駐馬店 463000)

1 現(xiàn)狀概述

福多司坦，英文名稱：Fudosteine，分子式：C6H13NO3S，相對分子質(zhì)量：179.239。

化學名稱：(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羥丙硫代)丙酸，CAS號: 13189-98-5。

分子結(jié)構(gòu)：

福多司坦為白色至微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。在水中易溶，在冰醋酸中微溶，在甲醇、丙酮或三氯甲烷中幾乎不溶。比旋度為-19°～-25°。

用途：用于支氣管哮喘、慢性喘息性支氣管炎、支氣管擴張、肺結(jié)核、塵肺、肺氣腫、慢性阻塞性肺氣腫、非典型分支桿菌、肺炎、彌漫性支氣管炎等呼吸道疾病的祛痰治療。

1.1 產(chǎn)品開發(fā)歷史

福多司坦是SS制藥公司以半胱氨酸為基本結(jié)構(gòu)，于1988年創(chuàng)制的新祛痰藥，1990年，SS制藥公司與同仁醫(yī)藥化工公司合作，從事這方面的工作；1995年9月，三菱威爾法瑪西股份公司參加本品的開發(fā)，推進了本品的臨床開發(fā)；1999年10月申報生產(chǎn)，2001年10月首次在日本獲得批準生產(chǎn)，由三菱制藥和S.S制藥生產(chǎn)。劑型為0.2 g的片劑，商品名分別為：Cleanal TABLETS(三菱制藥株式會社)，SPELEAR tablets 200(S.S制藥株式會社)。

1.2 主要合成路線

福多司坦合成主要有兩種路線，均以L-半胱氨酸為起始原料，一種方法是與鹵代丙醇在堿性條件下反應得福多司坦；另一種是以水和乙醇做溶劑，L-半胱氨酸和丙烯醇在胺類化合物作用下反應，得到福多司坦。兩種合成路線所用起始原料和反應條件雖有所不同，但合成反應之后都有減壓蒸餾濃縮處理環(huán)節(jié)，因此濃縮工藝的優(yōu)化具有普遍適用的意義。

1.3 存在問題

福多斯坦工藝流程：L-半胱氨酸溶解于堿性水溶液 → 流加3-溴-1-丙醇 → 保溫反應 → 加酸調(diào)整PH值 → 過濾 → 減壓濃縮 → 混合溶劑溶解過濾 → 降溫結(jié)晶 → 甩濾 → 烘干 → 粉碎 → 包裝。

1.3.1 現(xiàn)行濃縮工藝

目前福多司坦反應液的濃縮是用通入普通搪瓷罐夾套內(nèi)的蒸汽為加熱源，經(jīng)抽真空和搪瓷片式冷凝器將罐內(nèi)的蒸發(fā)溶劑轉(zhuǎn)移并冷凝到溶劑接收罐，隨著反應液中的溶劑蒸發(fā)、減少，最終將反應液濃縮至稠膏狀。

1.3.2 需要優(yōu)化的原因

由于濃縮到后期時濃縮液粘度較大，所以濃縮罐所選攪拌器為錨式攪拌，錨式攪拌在濃縮時有兩個缺點，一是錨底攪拌最低端距罐體內(nèi)部底部距離偏大(受錨式攪拌橫向伸展尺寸的限制，至少20 cm以上)，底部的濃縮液因受到的攪拌力較小而處于相對靜止狀態(tài)，熱傳導差，中心溫度低，靠近罐壁的液體溫度較高；二是錨式攪拌離心力較大、濃縮液甩壁現(xiàn)象嚴重，這就造成在濃縮后期，因攪拌與濃縮液接觸面太淺，形成的動態(tài)蒸發(fā)面過小，同時，濃縮罐在罐體底部加熱夾套面積小，變小的加熱面使熱傳導效率大大降低，結(jié)果造成濃縮液蒸發(fā)效果很差，濃縮時間成倍延長。另外，在濃縮后期為了縮短濃縮時間，就讓攪拌一直快速運轉(zhuǎn)，但攪拌會將濃縮液甩到罐體內(nèi)壁上，因粘度大附著在罐壁，長時間直接受熱，會造成產(chǎn)物破壞分解，如果減慢轉(zhuǎn)速，蒸發(fā)效果就差，濃縮液受熱時間過長，產(chǎn)物同樣會破壞分解。

2 優(yōu)化方案及驗證

2.1 物料和設備

福多斯坦反應液(天方藥業(yè)有限公司福多斯坦生產(chǎn)線生產(chǎn))、搪瓷蒸餾裝置一套、水射真空機組、攪拌延伸橫梁、鼓泡分布器等。

2.2 優(yōu)化方案

為了克服這一難題，我們制定了兩個解決方案，第一方案是：在錨式攪拌底梁上加裝向罐底延伸的攪拌橫梁，最大限度地攪拌到濃縮液，改善濃縮液熱交換的效率而均勻受熱，提高濃縮液蒸發(fā)速度；第二方案是：在罐內(nèi)底部加裝鼓泡分布器，用氮氣在濃縮液中鼓泡，促進濃縮液翻騰，增加蒸發(fā)膜面積，同時促進熱量的快速傳導而使?jié)饪s液熱交換均勻。

2.3 生產(chǎn)驗證

2.3.1 方案一驗證

將加工好的攪拌延伸橫梁，用不銹鋼卡箍及硅膠墊固定在錨式攪拌底梁下面，使攪拌延伸最低點距罐底不超過5 cm，加入相當于濃縮完成時濃縮膏體積的水，點動攪拌按鈕確認攪拌效果，以罐內(nèi)水能被攪動起水花為合格。將罐內(nèi)清潔后轉(zhuǎn)入過濾后的反應液，加蓋人孔蓋，開啟蒸汽、冷凝水、真空等相關(guān)閥門，攪拌下開始減壓蒸餾并計時，濃縮中后期同時降低攪拌速度，觀察攪拌效果和膏體粘壁情況，直至濃縮體積至標定的液面位置，混合溶劑溶解后觀察液體顏色。按現(xiàn)行工藝步驟完成后續(xù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，統(tǒng)計產(chǎn)品收率、性狀、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。

2.3.2 驗證一的結(jié)果與分析

表1 驗證一的結(jié)果

通過表1中的數(shù)據(jù)可以看出，加裝攪拌延伸橫梁后，濃縮液粘壁現(xiàn)象得到改善，濃縮時間得到縮短，減輕了因粘壁使?jié)饪s液受熱分解形成的結(jié)晶液顏色，產(chǎn)品質(zhì)量(顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量)也因此而改善。

2.3.3 方法二驗證

將加工好的鼓泡分布器安裝于濃縮罐內(nèi)部最低處，在不遮擋分布器地面出氣孔的前提下，將分布器盡量靠近罐底。連接好氮氣管道后，加入相當于濃縮完成時濃縮膏體積的水，緩慢開啟進氣閥，觀察罐內(nèi)水被氮氣鼓泡的情況是否能達到沸騰狀態(tài)。將罐內(nèi)清潔后轉(zhuǎn)入過濾后的反應液，加蓋人孔蓋，開啟蒸汽、冷凝水、真空等相關(guān)閥門，攪拌下開始減壓蒸餾并計時，在攪拌效果正常的情況下，氮氣流開到液面有明顯鼓泡，濃縮后期攪拌效果不理想時擴大進氮氣量，讓膏液鼓泡加劇以增加蒸發(fā)量。同時降低攪拌速度，觀察膏體粘壁情況，直至濃縮體積至標定的液面位置，混合溶劑溶解后觀察液體顏色。按現(xiàn)行工藝步驟完成后續(xù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，統(tǒng)計產(chǎn)品收率、性狀、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。

2.3.4 驗證二的結(jié)果與分析

表2 驗證二的結(jié)果

通過表2中的數(shù)據(jù)可以看出，加裝鼓泡分布器后，濃縮液粘壁現(xiàn)象得到改善，濃縮時間顯著縮短，減輕了濃縮液長時間受熱分解形成的結(jié)晶液顏色，尤其是產(chǎn)品質(zhì)量(顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量)不僅得到改善，而且也優(yōu)于方案一產(chǎn)品，這是因為在濃縮的整個過程中，濃縮液一直受到氮氣的保護，受熱分解反應受到遏制，同時濃縮罐內(nèi)的氮氣能夠促進溶劑蒸發(fā)，并且快速置換出溶劑蒸汽，大大縮短了濃縮時間。

3 結(jié)論

經(jīng)過上述生產(chǎn)驗證證明，加裝攪拌延伸橫梁或鼓泡分布器都可以縮短福多斯坦反應液的濃縮時間，方案一改裝簡便、投入相對較少，生產(chǎn)操作簡單易行，但產(chǎn)品質(zhì)量卻不是最優(yōu)；方案二加裝鼓泡分布器雖然也不復雜，但加注氮氣等于增加了操作和成本投入，好在該方案濃縮時間縮短顯著，能源消耗得到節(jié)約，并且最終產(chǎn)品質(zhì)量也最優(yōu)，有很大的間接效益預期，所以最終將方案二應用于工業(yè)生產(chǎn)。