郭 威

(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責任公司，河北 石家莊 052165)

頭孢匹胺鈉(Cefpiramide sodium)，化學名為(6R,7R)-7-[(R)-2-(4-羥基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(對羥基苯基)乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，是住友化學工業(yè)和山之內(nèi)制藥二公司共同開發(fā)的。是由培養(yǎng)(Cephalasporium acremoninm或Cephalosporium salmasynnematum)得到的衍生物。1985年4月16日住友制藥以Sepatren的商品名，山之內(nèi)制藥以Sunccfal的商品名獲得許可[1]。其結(jié)構如下：

分子式：C25H22N8NaO7S2相對分子質(zhì)量：634.68

頭孢匹胺鈉是第三代頭孢菌素，對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；它對Pseudomonas aeruginosa也有很強的活動性；對革蘭陽性菌的作用超過其他第三代頭孢菌素，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌無抗菌活性。用于敏感細菌引起的下呼吸道、膽道、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、皮膚及軟組織感染和敗血癥，腹腔炎時與甲硝唑或克林霉素合用[2]。

頭孢匹胺鈉是由頭孢匹胺酸在溶媒中和成鹽劑經(jīng)過一步反應制得，工藝過程簡單。但晶形好、質(zhì)量高、穩(wěn)定性好、收率高的產(chǎn)品十分難做。整個生產(chǎn)過程的關鍵在于結(jié)晶所使用溶媒種類、成鹽劑以及整個過程中對各個工藝參數(shù)的控制。同時還需要對原材料的質(zhì)量進行控制。一般頭孢匹胺鈉的制備多為凍干法，結(jié)晶法使用較少。結(jié)晶法使用的成鹽劑多為異辛酸鈉或三水醋酸鈉做成鹽劑，用異辛酸鈉做成鹽劑占了大部分，成本高，收率低。平均收率小于85%；絕大部分結(jié)晶晶形都不夠理想，過濾、干燥較為困難。對產(chǎn)品最終的質(zhì)量和穩(wěn)定性有一定的影響。本次工藝優(yōu)化通過多次小試加以改進，發(fā)現(xiàn)成鹽劑改為三水醋酸鈉，甲醇、丙酮等做為結(jié)晶用有機溶媒，做出的產(chǎn)品晶形較為理想，產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性都較原工藝好，收率較高(平均收率大于88%)。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器

JJ-1型電動增力攪拌器；DHJF-4002低溫恒溫攪拌反應??；島津液相色譜儀(泵LC-20AT，檢測器SPD-20A)；色譜柱：C18(5μm)150 mm×4.6 mm；LS-CWM(Ⅱ)激光粒度分析儀。

1.2 實驗方案

在250 mL三角瓶中，加入甲醇50 mL，乙腈25 mL，加入精密稱取的頭孢匹胺酸20 g，控溫20℃攪拌使之溶清。溶清后加入三乙胺5 mL，活性炭2.0 g，攪拌30min脫色。過濾活性炭，用15 mL甲醇對碳餅進行洗滌。在250mL三角瓶中，加入甲醇40 mL，丙酮40 mL，加入精密稱取的三水醋酸鈉19.5 g，控溫20℃攪拌溶清。將頭孢匹胺酸溶解液置于1000 mL四口燒瓶中，控制溫度在30～35℃，中速攪拌，緩慢加入三水醋酸鈉溶解液；30min加完。隨后再加入300 mL丙酮；100min加完。加完后降溫至20℃，中速攪拌30min。過濾，濾餅用150 mL丙酮洗滌兩次，濕粉在45℃，真空-0.1MPa干燥8～10h，得到白色結(jié)晶性頭孢匹胺鈉粉末17.8 g(收率89.0%)。

2 實驗結(jié)果與討論

2.1 對于產(chǎn)品穩(wěn)定性方面選用三水醋酸鈉的優(yōu)勢

我們所做的頭孢匹胺鈉結(jié)晶原工藝為異辛酸鈉作成鹽劑，產(chǎn)品的收率在83%左右。在原工藝的基礎上，此次成鹽劑采用三水醋酸鈉，做出的產(chǎn)品較異辛酸鈉所做出的產(chǎn)品不僅晶型好，而且在過濾、干燥、分裝等方面都具有較大優(yōu)勢，平均收率更是達到了88%以上，與原工藝所做出的產(chǎn)品比較，其明顯優(yōu)勢在于產(chǎn)品的穩(wěn)定性，詳細數(shù)據(jù)見表1。

表1 頭孢匹胺鈉兩種工藝35℃加速質(zhì)量結(jié)果

注：20170812(異辛酸鈉為成鹽劑的原工藝)，20170813(三水醋酸鈉為成鹽劑的新工藝)。考察條件：T：35℃±2℃；RH：70%±5%

兩種工藝的穩(wěn)定性相比較，生產(chǎn)結(jié)束后的初始色級持平，都為2-；經(jīng)過35℃加速試驗后，色級出現(xiàn)了明顯的差別，新工藝產(chǎn)品溶液顏色未發(fā)生上漲，仍為2-，而原工藝則出現(xiàn)了色級上漲的情況，色級達到了3-號，由此可以看出穩(wěn)定性方面有所提高。

由于優(yōu)化后產(chǎn)品在穩(wěn)定性方面有優(yōu)勢，我們用改進后的工藝做三批頭孢匹胺鈉平行批，并對其產(chǎn)品質(zhì)量進行全面檢驗。經(jīng)質(zhì)檢檢驗，三批平行樣品質(zhì)量均符合要求，見表2。

表2 三批頭孢匹胺鈉質(zhì)量檢驗結(jié)果

為了驗證穩(wěn)定性，從三批平行批中抽取一批對其進行穩(wěn)定性考察，結(jié)果見表3。

表3 頭孢匹胺鈉40℃加速試驗穩(wěn)定性考察結(jié)果

注：考察條件T：25℃±2℃；RH：60%±5%；批號171202。

經(jīng)過25℃(6個月)的加速試驗，從上表中的各項數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品所有質(zhì)量指標均符合要求。

2.2 綜合質(zhì)量成本對于選用甲醇、丙酮作為有機溶劑的優(yōu)勢

頭孢匹胺鈉結(jié)晶對于有機溶媒的選取有文獻[3]報道用異丙醇或乙酸乙酯等溶媒進行結(jié)晶，但結(jié)晶后的晶體密度小，濕式比容大，對于干燥和過濾都會有一定的影響。本次試驗選擇甲醇、丙酮做溶劑，在晶體生長的中后期加入丙酮，使晶體密度增大并產(chǎn)生沉淀，本試驗過程中的結(jié)晶液沉降極好，過濾速度較之以前有明顯的縮短。丙酮的后期加入使晶體沉淀更加充分，最終可使收率提高約5%，達到88%以上。選用丙酮等溶媒除了結(jié)晶完全、收率高以外，成本也有了一定的降低，三水醋酸鈉價格比異辛酸鈉價格低廉，更加適合用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

2.3 優(yōu)化后的結(jié)晶工藝在生產(chǎn)過程方面的優(yōu)勢

本方法與其他方法相比較優(yōu)勢較為明顯，不僅在晶體的形狀、粒度方面優(yōu)勢較大，同時也更加易于生產(chǎn)過程中的干燥和分裝。

3 結(jié)論

綜上所述，頭孢匹胺鈉結(jié)晶經(jīng)過改進的工藝采用丙酮、甲醇等作為有機溶劑；三水醋酸鈉作成鹽劑，所做出的產(chǎn)品較原工藝有著明顯的優(yōu)勢，具體表現(xiàn)在晶體的形狀、產(chǎn)品的質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面。同時對生產(chǎn)上的操作進行了優(yōu)化，簡便了操作，降低了成本。對于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的適應性更強。