嚴(yán)晨麗，王晶晶，王軍

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種代謝應(yīng)激性肝臟疾病，其發(fā)生與飲食習(xí)慣、生活方式、遺傳和胰島素抵抗（IR）等密切相關(guān)[1]。近年來，NAFLD發(fā)病率逐漸升高[2]。心血管疾病是NAFLD患者常見的并發(fā)癥之一。大量研究表明，心血管病是造成NAFLD患者不良預(yù)后的重要因素[3，4]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）是高致死性的心血管疾病。有研究顯示，NAFLD是CHD的危險(xiǎn)因素，且與CHD病情嚴(yán)重程度有關(guān)[5]。本研究旨在探討NAFLD合并CHD的危險(xiǎn)因素，并分析了NAFLD與冠脈病變程度的關(guān)系，以期為臨床防治提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月～2017年1月我院收治的NAFLD患者154例，男93例，女61例；年齡31～73歲，平均年齡（48.2±6.3）歲。符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，排除酒精性肝病、病毒性肝炎、惡性腫瘤和膽道疾病。經(jīng)冠脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)CHD患者71例?；颊呓o出知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審核通過。

1.2 人體學(xué)資料的獲得 收集所有患者一般資料，主要包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、是否合并糖尿病、是否合并高血壓、吸煙史，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）= 體質(zhì)量 /身高2（kg/m2）。

1.3 血生化指標(biāo)檢測 使用日立7600全自動生化分析儀測定空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨烯轉(zhuǎn)肽酶（glutamyltranaierase，GGT）、C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）；使用E170電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定血清空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）水平，并計(jì)算：胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FINS×FPG。

1.4 肝臟超聲和CT檢查 腹部超聲表現(xiàn)至少符合以下2項(xiàng)：①肝臟近場回聲呈彌漫性增強(qiáng)，且較腎臟強(qiáng)；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)模糊；③肝臟遠(yuǎn)場回聲呈漸漸衰減趨勢。根據(jù)腹部CT檢查結(jié)果進(jìn)行脂肪肝嚴(yán)重程度分級：肝臟密度下降，肝脾CT比值<1.0，其中，0.7<肝脾CT比值<1.0屬于輕度脂肪肝，0.5<肝脾CT比值≤0.7屬于中度脂肪肝，肝脾CT比值≤0.5屬于重度脂肪肝[7]。

1.5 冠脈造影檢查 參照美國心臟病協(xié)會制定的冠狀動脈血管圖像判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，即左前降支、右冠狀動脈、左回旋支、左冠狀動脈主干的任一支冠脈狹窄程度≥50%即診斷CHD。根據(jù)狹窄動脈累及分支的數(shù)目，分為單支、雙支、三支病變，左冠狀動脈主干狹窄程度≥50%歸為左前降支、左回旋支雙支病變，大的對角支、鈍緣支病變歸為左前降支或左回旋支病變。

1.6 冠狀動脈Gensini評分 參考美國心臟病協(xié)會分段標(biāo)準(zhǔn)將冠狀動脈分為15段[9]：即左冠狀動脈主干1段，系數(shù)5.0；右冠狀動脈4段，系數(shù)為2.5（近段）、1.5（中段）、1.0（右后降支）；左前降支 5段：系數(shù)為 2.5（近段）、1.5（中段）、1.0（遠(yuǎn)段）、1.0（第一對角支）、0.5（第二對角支）；左回旋支5段：系數(shù)為2.5（遠(yuǎn)段）、1.5（中段）、1.0（遠(yuǎn)段），0.5（第一鈍緣或第二鈍緣支）。將狹窄程度分為0%～25%、25%～50%、50%～75%、75%～90%、90%～99%、99%～100%依次計(jì) 1分、2分、4分、8分、16分、32分。Gensini評分 =各冠狀動脈狹窄程度積分×對應(yīng)系數(shù)×冠脈狹窄數(shù)目。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理研究獲得的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，兩組組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；采用Logistic多因素回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHD組與非CHD組臨床資料比較 CHD組合并糖尿病、吸煙和血清 FPG、TC、TG、ALT、AST、GGT、hs-CRP及HOMA-IR水平與非CHD組比，存在顯著性差異（P<0.05或 P<0.01，表1、表2）。

表1 兩組臨床資料（%，±s）比較

表1 兩組臨床資料（%，±s）比較

CHD（n=71） 非 CHD（n=83） t/x2 P年齡（歲） 54.3±9.6 53.7±9.2 0.40 0.76性別男51（71.8） 49（59.0） 2.75 0.07女20（28.2） 34（41.0）高血壓是46（64.8） 51（61.5） 0.18 0.90否25（35.2） 32（38.5）糖尿病是28（39.4） 16（19.3） 7.62 <0.01否43（60.6） 67（80.7）吸煙是38（53.5） 29（34.9） 5.38 0.03否33（46.5） 54（65.1）

表2 兩組臨床資料（±s）比較

表2 兩組臨床資料（±s）比較

CHD（n=71） 非 CHD（n=83） t P BMI（kg/m2）24.3±2.524.1±2.40.750.46 SBP（mmHg） 126.3±18.6 127.5±19.1 0.38 0.71 DBP（mmHg） 78.7±11.3 78.9±11.6 0.10 0.92 FPG（mmol/L） 5.4±1.3 4.6±1.4 3.82 <0.01 TC（mmol/L） 4.9±0.9 4.1±0.8 5.80 <0.01 TG（mmol/L） 3.4±1.1 2.8±0.9 3.72 <0.01 LDL-C（mmol/L） 3.0±0.8 2.9±0.8 0.29 0.77 HDL-C（mmol/L） 0.9±0.3 0.9±0.2 0.21 0.84 UA（mmol/L） 351.8±36.9 347.2±37.6 0.77 0.44 ALT（U/L） 49.4±9.6 36.5±8.6 8.79 <0.01 AST（U/L） 62.4±13.5 56.4±10.5 3.10 <0.01 GGT（mmol/L） 68.3±14.6 55.6±12.8 5.75 <0.01 Hs-CRP（mg/L） 11.3±3.6 8.2±3.7 5.25 <0.01 Fg（g/L） 3.2±0.6 3.1±0.6 1.03 0.30 HOMA-IR 4.3±1.2 3.2±1.1 5.93 <0.01

2.2 NAFLD合并CHD多因素Logistic回歸分析 以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以是否合并CHD為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，存在糖尿病、FPG、TC、ALT、hs-CRP、HOMA-IR是 NAFLD合并CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05或 P<0.01，表3）。

2.3 不同程度NAFLD患者冠脈病變程度比較 輕度、中度和重度NAFLD患者冠脈病變程度比較存在顯著性差異（P<0.05，表4）。

表3 NAFLD合并CHD的多因素Logistic回歸分析

表4 不同程度NAFLD患者冠脈病變程度（%）和Gensini評分（±s）比較

表4 不同程度NAFLD患者冠脈病變程度（%）和Gensini評分（±s）比較

NAFLD 例數(shù) 單支病變 雙支病變 三支病變 Gensini評分輕度 37 21（56.8） 9（24.3） 7（18.9） 49.5±10.3中度 23 7（30.4） 11（47.8） 5（21.8） 56.4±12.5重度 11 1（9.1） 3（27.3） 7（63.6） 67.6±14.6 F/x2 14.8 18.5 P<0.01 <0.01

3 討論

NAFLD并非傳統(tǒng)性的肝病，真正產(chǎn)生嚴(yán)重危害的可能不僅僅是肝病本身而還可能是相關(guān)肝外合并癥，尤其是心血管疾病是造成NAFLD患者不良預(yù)后的重要原因[10-12]。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者因心血管疾病死亡的比例明顯高于因肝衰竭而死亡的比例[13]。CHD為最常見的心血管疾病之一。相關(guān)研究顯示，CHD是導(dǎo)致NAFLD患者死亡的重要原因，其重要程度遠(yuǎn)超肝病所致的死亡，僅次于惡性腫瘤[14，15]。因此，預(yù)防CHD發(fā)生有助于改善NAFLD患者預(yù)后，而分析NAFLD合并CHD的危險(xiǎn)因素有著重要的臨床意義，因?yàn)榧皶r(shí)采用預(yù)防和阻斷措施，可能防止疾病繼續(xù)進(jìn)展而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。

NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而CHD亦屬于多病因疾病，兩者間關(guān)系已引起較多學(xué)者的關(guān)注。有學(xué)者作了一項(xiàng)前瞻性調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者較非NAFLD對照人群CHD發(fā)生率明顯升高，并指出NAFLD屬于CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。多項(xiàng)研究顯示，NAFLD與CHD具有多種共同危險(xiǎn)因素。研究表明，糖尿病及冠狀動脈多支病變與NAFLD發(fā)生有著緊密的聯(lián)系。本研究以NAFLD患者為研究對象，納入可能對NAFLD及CHD有影響的因素，分析NAFLD合并CHD的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，CHD組較非CHD組合并糖尿病比例、吸煙比例及血清FPG、TC、TG、ALT、AST、GGT、hs-CRP、HOMA-IR 水平均明顯升高。多因素Logistic回歸分析顯示，合并糖尿病、FPG、TC、ALT、hs-CRP、HOMA-IR 是 NAFLD 合并CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與譚可平等[16]研究結(jié)果類似，表明NAFLD并發(fā)CHD可能涉及糖尿病、高血脂、肝功能異常、炎癥因子及胰島素敏感性等多個(gè)方面。

糖尿病是CHD的危險(xiǎn)因素已為眾多研究所證實(shí)，而糖尿病與NAFLD密切相關(guān)，兩者互為因果，促進(jìn)了病情的發(fā)展，進(jìn)而增加CHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有研究指出，血脂升高是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[17]。NAFLD患者餐后脂質(zhì)代謝異常可加重動脈粥樣硬化的發(fā)生，故TC水平增高與CHD發(fā)生有關(guān)。肝細(xì)胞出現(xiàn)變性后形成的活性氧可促進(jìn)脂肪酸氧化，加重肝細(xì)胞損傷，使得以hs-CRP為代表的炎癥因子釋放增加，促使動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，易引發(fā)CHD[18]。本研究發(fā)現(xiàn)HOMA-IR診斷的OR值達(dá)3.058，提示HOMA-IR可能是NAFLD并發(fā)CHD的重要環(huán)節(jié)，在IR狀態(tài)下，血液游離脂肪酸水平顯著上升，游離脂肪酸升高、IR長期存在可能經(jīng)如下機(jī)制引發(fā)冠心?。海?）游離脂肪酸能夠增加腫瘤壞死因子α等炎癥因子轉(zhuǎn)錄及合成，進(jìn)而介導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)；（2）高水平游離脂肪酸可造成明顯的氧化應(yīng)激，從而介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷；（3）IR長期存在可致高胰島素血癥，引起高脂血癥，從而促使動脈粥樣硬化的形成，增加CHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此，在積極治療NAFLD的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并改善患者的糖尿病、血脂異常、炎癥反應(yīng)、IR，以預(yù)防NAFLD合并CHD的發(fā)生。

相關(guān)研究表明，若CHD患者伴發(fā)NAFLD，則可加重病情[20]。王磊等[21]研究顯示，合并NAFLD較未合并NAFLD的CHD患者血管病變支數(shù)更多，Gensini評分更高，提示NAFLD可能與CHD病情嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究以71例NAFLD合并CHD患者為研究對象，按脂肪肝嚴(yán)重程度分為輕度、中度、重度NAFLD三組，進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示，三組在冠脈病變嚴(yán)重程度及Gensini評分方面比較具有顯著性差異，提示NAFLD嚴(yán)重程度可能與冠脈病變程度具有相關(guān)性。