甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是全球性慢性病，它影響著患者的各個(gè)方面，其特點(diǎn)是不完全可逆的氣流受限和持續(xù)性氣道炎癥[1]。COPD的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，誘因有很多，包括環(huán)境因素、遺傳因素和吸煙狀況等[2]。雖然吸煙是 COPD發(fā)展的主要誘因，但不足20%的吸煙者最終患COPD[3]，在COPD病人里也有一些是非吸煙者[4]。說明環(huán)境以及遺傳因素可能在 COPD的發(fā)病機(jī)制中有一定的作用[5]。TNF-α是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，在COPD患者的多項(xiàng)檢查指標(biāo)中都有發(fā)現(xiàn)[6]。 TNF-α的表達(dá)受相關(guān)基因多態(tài)性的調(diào)控，-308 G/ A作為 TNF-α基因第一內(nèi)含子，與TNF-α轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)相關(guān)[7]。COPD與易感基因和其他因素都相關(guān)，但其易感基因除 a1-抗胰蛋白酶(a1- AT)基因已被證實(shí)外，其他基因仍尚未定論。本研究通過探討中國漢族人群TNF-α基因多態(tài)性與COPD的關(guān)聯(lián)找尋中國不同種族人群 COPD的易感基因，再加上對(duì)吸煙人群的分析，找出易患COPD的人，盡早干預(yù)治療，從而減少 COPD的發(fā)生和發(fā)展，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及策略 計(jì)算機(jī)查找中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、EMbase，找尋數(shù)據(jù)庫中與 TNF-α-308多態(tài)性和COPD易感性的病例(對(duì)照研究)，查到從建庫到2017年8日14日。篩選已發(fā)表的TNF-α-308位點(diǎn)基因多態(tài)性和COPD相關(guān)性的臨床病例隨機(jī)分組對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)其相關(guān)性高低。檢索時(shí)按照主題詞和自由詞結(jié)合的宗旨，中文檢索詞有腫瘤壞死因子 TNF-α-308、多態(tài)性、慢性阻塞性肺疾病等，英文檢索詞有 chronic obstructive pulmonary disease、COPD、tumor necrosis factor- alpha、TNF-α-308、polymorphism等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入患者是根據(jù)指南明確診斷的COPD患者；②文獻(xiàn)為研究TNF-α-308與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性；③對(duì)照組的基因型分布必須符合Hardy-Weinberg(HWE)遺傳定律；④對(duì)照組病例的基因型分布均勻；⑤研究設(shè)計(jì)類型: 病例-對(duì)照研究(RCT)；⑥結(jié)局測量指標(biāo)：主要包括AA、GG、GA、A、G。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合對(duì)照組的基因型分布；②文摘、會(huì)議、重復(fù)文獻(xiàn)； ③和家系相關(guān)的研究； ④采用的方法不是病例-對(duì)照研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 三位研究員按照嚴(yán)格的制定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)仔細(xì)篩選，整理出需要的內(nèi)容：樣本大小、發(fā)行時(shí)間、第一作者、病例組和對(duì)照組基因型分布數(shù)量、國家(地區(qū))和種族等。當(dāng)意見不同時(shí)，由指導(dǎo)老師協(xié)助評(píng)估解決。根據(jù)STERGA原則[8]對(duì)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分。評(píng)價(jià)內(nèi)容如下：①樣本量是否充分；②診斷標(biāo)準(zhǔn)是否清楚；③分組匹配情況；④對(duì)照組的基因分布是否符合遺傳平衡定律；⑤基因檢測方法合理性；⑥數(shù)據(jù)是否充分。上面6條中，符合一條得1分，總分大于3分質(zhì)量才合格。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用RevMan5.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)采取統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用95%CI為效應(yīng)量與RR值評(píng)價(jià)TNF-α-308多態(tài)性和COPD的相關(guān)性。分別計(jì)算符合HWE的研究在5種遺傳模型(AA+GA vs.GG、AA vs.GA+GG、AA vs.GG、GA vs.GG、A vs.G)下的基因型分布，再用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1且I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；不然，根據(jù)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選過程及一般特征 最初找到365篇文獻(xiàn)，進(jìn)行刪選后，最終納入了18篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其中有9項(xiàng)研究的是中國漢族人群，有1項(xiàng)研究的是新疆哈薩克族，有1項(xiàng)研究的是新疆維吾爾族，有7項(xiàng)研究未明確指出研究對(duì)象來自于哪個(gè)種族。共有COPD病人1697例、對(duì)照組病人1671例。采用STERGA原則評(píng)價(jià)所納入研究，所得結(jié)果總分都大于3分，研究文獻(xiàn)的具體內(nèi)容，如表1所示。表2是各研究的基因型和等位基因分布情況。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的研究均寫明了患者隨機(jī)分組的信息，但都未寫明隨機(jī)分組方法，隱藏分組信息和可能存在的其他偏倚；均寫明了結(jié)果據(jù)數(shù)和預(yù)先設(shè)計(jì)的全部測量指標(biāo)，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的基因型和等位基因分布情況

表3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)(Risk of bias graph)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 森林圖 中國漢族人群中的TNF-α-308 多態(tài)性與COPD易感性的關(guān)系的Meta 分析：在9項(xiàng)研究中，經(jīng)Q檢驗(yàn)，結(jié)果表明他們之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.96)。所以，用固定效應(yīng)模型來對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分析結(jié)果為：對(duì)中國漢族人來說，TNF-α-308 G/ A基因多態(tài)性和COPD的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A vs.G:RR=2.25，95%CI[1.84，2.76]，P[0.00001)，攜帶等位基因 A的人可能與 COPD患病有相關(guān)性，如圖1。其余4個(gè)基因組比較，見表4。

表4 其余4種遺傳模型的Meta分析結(jié)果

TNF-308-α研究 數(shù)目 AA+GA VS GG AA VS GA+GG AA VS GG AG VS GG RR(95%CI)PRR(95%CI)PRR(95%CI)PRR(95%CI)P亞組分析中國漢族人群9 2.07[1.70,2.52] <0.000010.96[0.92,0.99] 0.023.99[2.00,7.94]<0.00011.86[1.50,2.30]<0.00001

2.3.2 發(fā)表偏倚分析及敏感性分析 漏斗圖的形狀兩邊不對(duì)稱，此Meta分析中納入文獻(xiàn)有發(fā)表偏倚，如圖2。

4 討論

COPD患病人數(shù)逐年增長，也引發(fā)了很多人的研究。已有相關(guān)報(bào)道，TNF-α-308基因中如果有等位基因A，能刺激TNF-α生成，并使COPD的易感性增加[18]。但是，TNF-α-308基因突變?yōu)槭裁磿?huì)使COPD 的易感性上升還沒有相關(guān)報(bào)道。并且，對(duì)此類研究結(jié)果不盡相同，為了進(jìn)一步明確造成這種差異的原因以及TNF-α 基因多態(tài)性和COPD 易感性的關(guān)系，進(jìn)行了此次研究。

共納入9項(xiàng)符合條件的研究，COPD患者1697例，對(duì)照組患者1671例，用等位基因模型進(jìn)行Meta分析，對(duì)中國漢族人來說，TNF-α-308多態(tài)性和COPD相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.25， 95%CI=[1.84，2.76]，P[0.00001)；結(jié)果說明，攜帶A 基因及其等位基因的人也許更容易患COPD 。其余4種遺傳模型的Meta分析結(jié)果為：AA+GA VS GG的RR值為2.07，95%CI為[1.70，2.52]，P=0.00001；AA VS GA+GG的RR值為0.96，95%CI為[0.92，0.99]，P=0.02；AA VS GG的RR值為3.99，95%CI為[2.00，7.94]，P=0.0001；AG VS GG的RR值為1.86，95%CI為[1.50，2.30]，P=0.00001。

本研究也存在不足之處，第一，因?yàn)榇搜芯啃再|(zhì)的限制，不能對(duì)納入研究的原始數(shù)據(jù)和其他臨床資料進(jìn)行分析；第二，本研究局限于對(duì)中國人群中漢族人進(jìn)行亞組分析，所以，結(jié)果并不能對(duì)其他國家和其他種族有參考意義。但是，已盡力從各個(gè)環(huán)節(jié)嚴(yán)格把控，將可能的誤差盡可能縮小，以保證此研究的準(zhǔn)確度。

綜上，TNF-α-308多態(tài)性與COPD 患病可能存在相關(guān)性。為了再更深一步的研究此類問題，還依賴于通過更嚴(yán)格的把控各個(gè)環(huán)節(jié)來發(fā)現(xiàn)更多的易感因素。