湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 445000

燈盞細(xì)辛注射液是云南道地藥材燈盞細(xì)辛中提取酚酸類(lèi)成分制成的滅菌水溶液(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z53021569)，主要含野黃芩苷(C21H18O12)和總咖啡酸酯(C25H24O12)，具有活血袪瘀，通絡(luò)止痛的功效，是用于缺血性中風(fēng)、冠心病心絞痛治療的常用中藥注射劑。根據(jù)2010年10月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]，科學(xué)地對(duì)注射劑進(jìn)行臨床及臨床前再評(píng)價(jià)，全面、系統(tǒng)認(rèn)識(shí)其不良反應(yīng)十分重要。本文采用回顧性Meta分析法，對(duì)燈盞細(xì)辛注射液在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行綜合定量分析，并通過(guò)亞組分析對(duì)影響其不良反應(yīng)發(fā)生的可能因素進(jìn)行探索，為其安全性研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“燈盞細(xì)辛注射液”為主題或關(guān)鍵詞，檢索國(guó)內(nèi)3個(gè)主要的中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“Erigeron injection”、“Dengzhan xixin injection”、“unstable angina pectoris”、“fleabane injection”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2018年1月，篩選有關(guān)燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)報(bào)道的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：燈盞細(xì)辛注射液的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，限中文和英文。②研究對(duì)象：燈盞細(xì)辛注射液臨床用藥患者，不限年齡、性別。③干預(yù)措施：臨床試驗(yàn)的干預(yù)措施以燈盞細(xì)辛注射液為受試藥物，以靜脈注射為給藥方式，此外設(shè)置有常規(guī)治療或其他有效的針對(duì)性治療作為對(duì)照，組間均衡性良好，具有可比性。④結(jié)局測(cè)量指標(biāo)：信息完整，文獻(xiàn)中報(bào)道有兩組總例數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及非原始文獻(xiàn)；②雖為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)但僅采用自身對(duì)照的；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④單純描述性研究，無(wú)對(duì)照藥物組；⑤實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施除燈盞細(xì)辛注射液外，還給予了對(duì)照組未使用的其它治療方法；⑥對(duì)照組除常規(guī)治療外，還給予了其他處理方法的文獻(xiàn)；⑦兩組不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)均為0的文獻(xiàn)；⑧標(biāo)題與文章不符的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 兩位研究人員獨(dú)立地對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，首先根據(jù)檢索出的題目、摘要篩出明顯不合格的文獻(xiàn)，對(duì)不肯定的文獻(xiàn)獲取全文再進(jìn)行篩選，閱讀全文對(duì)可能合格的文獻(xiàn)資料，應(yīng)逐篇閱讀和分析，以確定是否合格。遇到任何分歧或爭(zhēng)議雙方協(xié)商討論解決，或提交第三位評(píng)價(jià)員討論解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法[2]，用統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配序列的生成；②分配隱藏；③對(duì)受試者、研究人員實(shí)施盲法；④對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚。根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：“Low risk”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“High risk”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“Unclear risk”表示文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠的或不確定的信息。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量級(jí)別劃分 A：所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者；B：任意一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足或不清楚者；C：任意一條或多條未使用或不正確者。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)量以風(fēng)險(xiǎn)比(RR)及95%CI表示。通過(guò)Q檢驗(yàn)法進(jìn)行一致性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.10)，同時(shí)結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量定量判斷一致性的大小。當(dāng)組內(nèi)研究間無(wú)異質(zhì)性時(shí)(P≥0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)Meta分析；當(dāng)組內(nèi)各研究間存在異質(zhì)性時(shí)(P<0.10，I2>50%)，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，進(jìn)行亞組分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用敏感性分析考察Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。采用漏斗圖檢驗(yàn)是否發(fā)生偏倚。采用z檢驗(yàn)比較觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最終結(jié)果用森林圖列出。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 初步檢索到3253篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入35篇進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1所示?；颊吖?714例，其中燈盞細(xì)辛注射液組2556例，對(duì)照組2158例。其基本情況見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)化方法：5篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇采用臨床中央隨機(jī)系統(tǒng)法，其余29篇提到了隨機(jī)但未介紹具體的隨機(jī)方法。分配隱藏：35篇均未提及。盲法：1篇采用雙盲法，3篇采用單盲法，其余31篇未提及。結(jié)果數(shù)據(jù)不完整：35篇均完整報(bào)道了研究結(jié)果。選擇性報(bào)告：32篇均不清楚。基本情況見(jiàn)表1、表2。

表1 納入Meta分析的臨床研究概況

續(xù)表1

表1 納入Meta分析的臨床研究概況

注：DZXX表示燈盞細(xì)辛注射液

表2 納入meta分析的不良反應(yīng)情況及臨床研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

續(xù)表2

表2 納入meta分析的不良反應(yīng)情況及臨床研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：“-”表示未提及；隨機(jī)方法：“S”表示隨機(jī)表數(shù)字法，“L”表示臨床中央隨機(jī)系統(tǒng)；分配隱藏：“Y”表示描述，“N”表示未描述；失訪情況：“Y”：有；“N”：無(wú)；基線情況：“K”表示極限可比。

2.3 發(fā)表偏倚 按入選文獻(xiàn)的報(bào)道數(shù)據(jù)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，圖形以RR值0.85為中心，大樣本集中在中上端，小樣本集中在下端，基本呈對(duì)稱(chēng)的漏斗狀，存在發(fā)表偏倚性較小。見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析 燈盞細(xì)辛注射液組不良反應(yīng)發(fā)生率(3.09%)低于對(duì)照組(4.40%)。Meta分析結(jié)果顯示，研究之間存在中度異質(zhì)性(P=0.006，I2=42%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，可能是由于存在臨床異質(zhì)性，因此從不同適應(yīng)癥、不同對(duì)照措施、不同療程分別進(jìn)行亞組分析。所有樣本的合并統(tǒng)計(jì)量RR值及95%CI為0.83[0.51，1.34]，菱形處于中間線左側(cè)(見(jiàn)圖3)，經(jīng)z檢驗(yàn)，治療組和對(duì)照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.44)。敏感性分析：①排除兩篇質(zhì)量較低的文獻(xiàn)后，結(jié)果未發(fā)生大的變化，結(jié)果穩(wěn)定性較好；②分別從不同適應(yīng)癥、不同患者年齡進(jìn)行亞組分析，結(jié)果均未發(fā)生大的變化，結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.4.2 燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生率亞組Meta分析

2.4.2.1 不同適應(yīng)癥的亞組分析 燈盞細(xì)辛注射液臨床上常用于腦梗死、冠心病心絞痛以及心腦血管疾病的治療。因此按疾病進(jìn)行分組，急性腦梗死疾病亞組16篇，冠心病心絞痛疾病亞組13篇，心腦血管疾病亞組5篇，風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病組1篇。其中急性腦梗死疾病應(yīng)用最多，風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病組僅1篇不做分析。Meta分析結(jié)果顯示，急性腦梗死疾病亞組和冠心病心絞痛亞組存在異質(zhì)性(P<0.10)，所以均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。其中急性腦梗死疾病亞組、冠心病心絞痛亞組和心腦血管疾病組中燈盞細(xì)辛注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.10)。見(jiàn)表3、圖3。

表3 不同適應(yīng)癥的亞組分析結(jié)果

2.4.2.2 不同對(duì)照措施的亞組分析 根據(jù)對(duì)照措施不同，分為復(fù)方丹參亞組(9篇)、丹參亞組(7篇)、葛根素亞組(2篇)、硝酸甘油亞組(2篇)、常規(guī)治療亞組(9篇)。其余6文獻(xiàn)對(duì)照措施均不相同，因樣本量過(guò)小，未進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，丹參注射液亞組和葛根素注射液亞組存在異質(zhì)性(P<0.10)，所以均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其中硝酸甘油亞組中燈盞細(xì)辛注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.10)；復(fù)方丹參亞組中炎琥寧注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.10)。見(jiàn)表4。

2.4.2.3 不同療程間的亞組分析 按療程進(jìn)行分組：小于等于14d亞組28篇，大于14d亞組7篇，進(jìn)行meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，小于等于14d亞組存在異質(zhì)性(P<0.10)，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。其中小于等于14d亞組和大于14d亞組中燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.10)。見(jiàn)表5。

表4 不同對(duì)照措施的亞組分析結(jié)果

表5 不同療程間的亞組分析結(jié)果

3 討論

燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)的原因分析：①燈盞細(xì)辛注射液應(yīng)常和其他藥物合并使用，合并用藥后，藥物間可能發(fā)生反應(yīng)而使燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生率增高。②用藥途徑或用量不當(dāng)。③患者體質(zhì)因素，燈盞細(xì)辛注射液在臨床應(yīng)用時(shí)，醫(yī)護(hù)人員有時(shí)會(huì)忽略患者年齡、體質(zhì)等自身因素的影響。

本研究采用Meta分析方法對(duì)35篇文獻(xiàn)中燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)情況進(jìn)行定量綜合分析。結(jié)果顯示，納入研究的靜脈注射燈盞細(xì)辛患者共2556例，產(chǎn)生不良反應(yīng)79例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.09%，大多不良反應(yīng)癥狀較輕，一般未采取任何措施，且均在停藥后逐漸消失。經(jīng)亞組分析結(jié)果顯示，不同對(duì)照措施亞組中，與硝酸甘油亞組相比，燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生率較低，療效好，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與復(fù)方丹參亞組相比，不良反應(yīng)發(fā)生率高，療效相對(duì)較差。不同適應(yīng)癥和不同療程間的亞組分析結(jié)果顯示，燈盞細(xì)辛注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此建議可在治療疾病需要的前提下，可適當(dāng)延長(zhǎng)燈盞細(xì)辛注射液的使用時(shí)長(zhǎng)。燈盞細(xì)辛注射液的使用主要集中于中老年病人，因此未對(duì)年齡段進(jìn)行亞組分析。

由于中藥注射劑不良反應(yīng)的不明確，對(duì)于中藥注射劑的使用，一直以來(lái)備受爭(zhēng)議，因此，我們應(yīng)了解中藥注射劑的不良反應(yīng)及禁忌，提高臨床用藥的準(zhǔn)確性。2010年10月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)中藥注射劑的安全性評(píng)價(jià)提出了詳細(xì)要求。本文對(duì)燈盞細(xì)辛注射液的不良反應(yīng)發(fā)生進(jìn)行了回顧性研究，可為臨床、科研、生產(chǎn)企業(yè)提供可靠的安全用藥依據(jù)。