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1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611130；2.中藥材標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611137

金絲桃素(結(jié)構(gòu)見圖1)來源于天然藥物貫葉金絲桃，是其中最具有生物活性的成分[1]。原植物主要分布于我國的浙江、福建等省以及西南、西北等地，在我國資源豐富、產(chǎn)量大。金絲桃素分子式：C30H16O8，化學(xué)名稱為4,4′,5,5′7,7′-六羥基-2,2′-二甲基-中位-萘駢二蒽酮，通過苯環(huán)和環(huán)外雙鍵形成較大的共軛體系，在590 nm和550 nm處出現(xiàn)2個(gè)比較大的吸收峰。經(jīng)吡啶或含鹽酸的甲醇溶液重結(jié)晶后呈黑色粉末狀晶體，有清香氣味，可溶于堿性水溶液、吡啶、有機(jī)胺等，溶解后溶液呈櫻紅色且?guī)в屑t色熒光[2]，見光易分解，需避光保存。多種研究表明，它是一種具有光敏活性且藥理作用顯著的化合物，包括消炎、抗病毒、抗抑郁、創(chuàng)傷收斂作用等，此外該化合物在獸藥方面也有比較廣泛的應(yīng)用。因其藥理作用明顯，經(jīng)濟(jì)價(jià)值高，故對金絲桃素藥理、制備方法的最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期為金絲桃素的全面開發(fā)提供參考。

1 藥理作用

金絲桃素的藥理作用顯著，主要有抗病毒、抗抑郁、抗腫瘤作用。

1.1 抗病毒 近年來發(fā)現(xiàn)金絲桃素在臨床上對多種病毒都有抑制作用，如艾滋病、乙肝、皰疹、牛痘等病毒。胡冬華等[3]使用理論計(jì)算化學(xué)分子動力學(xué)模擬的方法，從分子水平上對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和金絲桃素的相互作用進(jìn)行研究，驗(yàn)證了金絲桃素的抗艾滋病病毒在體內(nèi)的作用機(jī)理，促進(jìn)臨床治療艾滋病的新藥開發(fā)。范頌等[4]研究金絲桃素與黃芪多糖、清熱解毒口服液的聯(lián)合用藥對豬高熱病的治療效果，結(jié)果顯示其治療效果顯著，為獸藥的開發(fā)提供新思路。藍(lán)天云等[5]研究金絲桃素的抗乙肝病毒作用并探尋其抗HBV靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示金絲桃素對HNF3β與HNF4α的表達(dá)水平有一定的調(diào)控作用，進(jìn)而抑制PgRNA，初步闡明了金絲桃素對PgRNA的抑制作用以及抗病毒機(jī)制。張燕[6]選擇1型單純皰疹病毒(herpes simplex virus 1,HSV-1)作為靶標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)金絲桃素在一定程度尚能夠抑制HSV-1病毒復(fù)制，證明了金絲桃素具有抵抗該病毒的潛能。

1.2 抗抑郁 金絲桃素抗抑郁作用突出。有研究對比丙米嗪和貫葉連翹兩者對抑郁癥的治療效果，結(jié)果顯示兩者療效接近，證明金絲桃素有治療抑郁病癥的作用[7]。溫博等[8]利用抑郁癥模型大鼠探尋金絲桃素的抗抑郁作用機(jī)制，結(jié)果顯示該物質(zhì)可以降低懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的靜止時(shí)間，增強(qiáng)5-HT1A受體的表達(dá)(P<0.05)，升高海馬5-HT受體的含量，表明金絲桃素對抑郁癥的治療與海馬5-HT的水平以及5-HT1A受體的表達(dá)這兩者的相關(guān)性比較大。翟學(xué)佳等[9]采用CUMS模型，對金絲桃素的抗抑郁作用及機(jī)制進(jìn)行探討，通過行為學(xué)試驗(yàn)和相關(guān)的生理生化指標(biāo)可知：金絲桃素對抑郁癥癥狀的減緩有較好的療效，且數(shù)據(jù)顯示其能夠調(diào)控代謝物，表明金絲桃素可以減緩CUMS模型的抑郁癥狀，而且能夠調(diào)控代謝物紊亂。

1.3 抗腫瘤 金絲桃素作為具有良好光敏活性的物質(zhì)，是目前被證明的十分有效的天然光敏劑藥物。試驗(yàn)證明，金絲桃素對細(xì)胞內(nèi)有關(guān)凋亡信號的傳導(dǎo)通路有一定的調(diào)控作用，作用靶細(xì)胞暗毒性低，在許多腫瘤的治療中都表現(xiàn)出了良好的光化學(xué)活性[10]，經(jīng)過光活化的金絲桃素能夠抑制酪氨酸激酶、蛋白激酶c以及其他生長因子刺激蛋白激酶的活性[11-12]。邵文麗等[13]對金絲桃素在腫瘤治療方面的應(yīng)用極其作用機(jī)制進(jìn)行了全方位的闡述，對腫瘤治療的研究與開發(fā)有一定的參考價(jià)值。文獻(xiàn)報(bào)道，低頻率的超聲能夠激活金絲桃素[14]，活化后的金絲桃素可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的Beclin 1和LC3-II的表達(dá)，細(xì)胞自噬增加，使細(xì)胞內(nèi)促凋亡因子Bax發(fā)生轉(zhuǎn)位，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長，該發(fā)現(xiàn)促進(jìn)金絲桃素在腫瘤治療方面的應(yīng)用，為中藥聲敏劑[15]的開發(fā)提供新思路。

1.4其他 除了上述幾種主要的藥理活性外，金絲桃素還有抗炎作用，可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療[16]，也有文獻(xiàn)提到金絲桃素對鮮紅斑痣[17]的治療效果較好。

2 制備方法

近年金絲桃素的來源包括金絲桃屬植物的提取分離以及化學(xué)合成。

2.1 天然植物提取

2.1.1 超聲提取法 超聲提取具有操作方便、耗時(shí)短、效率高，尤其適宜于熱敏性成分。肖鳳艷等[18]采用乙醇提取聯(lián)合HPLC(高效液相色譜)法對金絲桃素進(jìn)行定量分析，經(jīng)過正交試驗(yàn)優(yōu)化，得到最優(yōu)提取工藝：70%濃度的乙醇作溶劑，15倍用量，40 ℃的超聲溫度，提取時(shí)間為60 min，提取次數(shù)2次，該條件下提取率高達(dá)94.66%，證明超聲提取效率高、工藝可行，可進(jìn)行進(jìn)一步的放大試驗(yàn)。

2.1.2 微波提取法 微波提取法靠使用微波技術(shù)來輔助目標(biāo)成分的提取，目前已得到廣泛的應(yīng)用。楊郭等[19]采用單因素實(shí)驗(yàn)，使用二次回歸通用旋轉(zhuǎn)組合的方法對影響提取率的各個(gè)因素進(jìn)行考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：當(dāng)采用65%的乙醇濃度，17.5倍的溶劑用量，700 W的微波功率，64 min的提取時(shí)間作為提取條件時(shí)，提取率可以達(dá)到4912.79 μg / 10 g。

2.1.3 超臨界萃取法 超臨界流體萃取(SFE)是近年來應(yīng)用比較廣泛的，涵蓋萃取、分離的，集合速度快、選擇性好、沒有溶劑殘留、效率高等優(yōu)點(diǎn)的新興提取方法。李玲等[20]采用超臨界C02萃取的方法，研究其提取的最佳工藝，獲得了比較高的提取率、能耗低、工藝的穩(wěn)定，使得大規(guī)模工業(yè)化的生產(chǎn)成為可能。

2.1.4 分子印跡聚合物技術(shù)聯(lián)合法 分子印跡是近年來發(fā)展的以某種特定分子為模版進(jìn)而合成對其具特異性識別能力的聚合材料的新興技術(shù)，因其對特定分子有特異的吸附和識別能力，所以可以有效地富集含量少的特定分子，進(jìn)而提高相應(yīng)分子的提取效率。有文獻(xiàn)報(bào)道，程文霞[21]以金絲桃素為模版分子，以多巴胺作為功能單位和交聯(lián)劑，使用Fe3O4為基體，進(jìn)而合成一種具有特異的識別能力和吸附作用的Fe3O4@PDA/Hyp磁納米球，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該聚合材料對金絲桃素模版分子具有良好的印跡效果和識別能力，對金絲桃素的富集提取有啟示作用。

前三種方法比較常用，相比之下，超聲提取和微波提取更加方便，且溶劑易得，運(yùn)用較廣。此外，還有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道提取方法還有酶輔助提取法[22]、堿液提取法、大孔吸附樹脂吸附法等，聯(lián)合分光光度法[23]、HPLC-UV-ESI-MS 聯(lián)用技術(shù)[24]檢測、熒光檢測等方法對金絲桃素進(jìn)行定性定量分析。

2.2 金絲桃素的化學(xué)合成 由于金絲桃素在所屬植物中的含量很少，僅靠從天然植物中提取純化是不能滿足其需求的。為了提高金絲桃素的產(chǎn)量，擴(kuò)大其產(chǎn)業(yè)化，化學(xué)合成金絲桃素已成為關(guān)注的熱點(diǎn)。近幾年來，金絲桃素的合成大多都以大黃素作為原料。李兆周等以大黃素為起始點(diǎn)，經(jīng)二氧化錫還原，得到產(chǎn)物加以微波輔助合成金絲桃素，總收率達(dá)到74.3%，副產(chǎn)物少，條件簡單，收率高，路線圖詳見圖2。湯媛等[25]也采取大黃素作為原料，還原后采用Aldol縮合、經(jīng)光照反應(yīng)，最終完成了金絲桃素的合成路線，總收率達(dá)到58.6%，該路線在縮合步驟實(shí)施改進(jìn)，通過改進(jìn)后的工藝操作簡便易行、條件溫和，可適宜放大生產(chǎn)。胡冬華等[26]同樣以大黃素為原料經(jīng)過催化反應(yīng)合成了金絲桃素，成本降低，合成時(shí)間縮短。還有部分文獻(xiàn)指出，金絲桃素的合成也有選擇其它更為簡單的化合物作原料，夏晶等[27]以2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯為原料，經(jīng)過溴代、水解、氧化、環(huán)合、還原這5步反應(yīng)，合成了3,5-二甲氧基鄰苯二甲酸酐，避免使用了傳統(tǒng)的水合氯醛等毒性較大地試劑，收率可觀。該合成路線獲得了金絲桃素的中間體，在一定程度上為金絲桃素的合成提供新思路。

3 小結(jié)與展望

金絲桃素的藥用價(jià)值高，其藥理作用方面主要集中在金絲桃素良好的光敏作用，尤其是關(guān)注點(diǎn)放在病毒、腫瘤等嚴(yán)重困擾人類健康的疾病上，但是對作用機(jī)制的研究尚不透徹，還需要更深層次的探討。且金絲桃素在動物疫病方面的防治上面也有比較廣闊的前景，可以將關(guān)注點(diǎn)向獸藥的開發(fā)上遷移。

金絲桃素的藥理作用決定了其需求量的不斷擴(kuò)增，增大金絲桃素的產(chǎn)量成了國內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)。增大產(chǎn)量可以從兩方面入手：①提高提取率。雖然該物質(zhì)在天然植物中含量低，但提高其提取率增大了對本草的利用率，盡最大可能提高產(chǎn)率。目前對金絲桃素的提取不能只局限與傳統(tǒng)的提取分離方法，近些年來新興技術(shù)發(fā)展迅猛，如生物技術(shù)(可嘗試?yán)蒙锬さ倪x擇性通透來對目標(biāo)成分進(jìn)行篩選)、高分子材料技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)等，所以可以將關(guān)注點(diǎn)放在各種新興技術(shù)與傳統(tǒng)方法聯(lián)合用以目標(biāo)成分的獲取上。②優(yōu)化合成路線。因?yàn)榻鸾z桃素在植物中的含量低，所以使用化學(xué)合成不失為解決其市場供應(yīng)不足的合理方法。目前金絲桃素主要的成路線是以大黃素為原料，以更為簡單、更易獲得的簡單化合物為原料的研究還不是很完善，因此研究開發(fā)路線簡單、條件溫和、成本低廉的金絲桃素合成路線成為重點(diǎn)及難點(diǎn)。希望能夠繼續(xù)加大對金絲桃素各個(gè)方面的研究，以期獲得更高收率、更低成本、更加便捷、環(huán)保安全、低廉高效的提取合成路線，以便投入工業(yè)化大生產(chǎn)，滿足市場需求。