鄧皓鍇 胥靚 伊木清

1上海體育學院（上海 200438）

2國家體育總局運動醫(yī)學研究所（國家體育總局運動營養(yǎng)重點實驗室，國家運動營養(yǎng)測試研究中心）

3北京體育大學

1 前言

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是真核細胞內(nèi)最大的亞細胞器，廣泛分布于胞質(zhì)并與多個亞細胞器聯(lián)結(jié)，形成龐大的精密“膜網(wǎng)絡系統(tǒng)”。ER在代謝激活、蛋白質(zhì)合成與加工、Ca2+貯存和釋放、胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)确矫姘l(fā)揮作用，涉及的信號轉(zhuǎn)導機制極為復雜，故ER功能失衡會累及細胞多種功能。當細胞內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化時，細胞的應激反應涉及細胞核、線粒體、高爾基體等多種亞細胞器，但ER應激反應（endoplasmic reticulum stress，ERS）更為重要，且往往先于其他亞細胞器的應激反應。

多種病理生理狀態(tài)如體溫升高、局部組織和器官相對缺血缺氧、糖濃度降低、體液pH值降低、細胞Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡等因素均可誘發(fā)ERS。適度ERS有利于保護細胞，使ER在蛋白質(zhì)過度合成與錯誤折疊、Ca2+貯存耗竭等狀態(tài)下維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和功能。而ERS持續(xù)存在或強度過大時，可通過三個ER跨膜感受器激活未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）信號通路，引起氧化應激、炎癥和凋亡反應，這會加重或促發(fā)代謝性疾病（肥胖、代謝綜合征）、心血管疾病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、骨質(zhì)疏松癥和腎臟疾病等病癥[1-6]。

運動與ERS以及ERS與疾病和健康的關系是運動與健康及生物醫(yī)學領域的研究熱點，大量研究表明：運動能通過多種機制有效改善各種ERS應激相關的病癥，包括肥胖、糖尿病、神經(jīng)退行性病變、肌肉衰減綜合征等[6]。

2 ERS的發(fā)生機理

2.1 ERS激活通路

ERS可通過三條信號通路激活：錯誤折疊蛋白或未折疊蛋白在ER集聚過多無法清除而引發(fā)的未折疊蛋白反應（UPR）；細胞核因子κB（NF-κB）因折疊的蛋白質(zhì)在ER中過多被激活而誘導的ER過載反應（endoplasmic reticulum-overload response，EOR）；由膽固醇缺乏所引起的固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應。

2.1.1 UPR

UPR啟動早期可起到保護細胞的作用，但持續(xù)時間過長或過強致ER無法應對時，將啟動細胞程序性死亡即細胞凋亡。

研究表明，ER膜上蛋白肌醇必需酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）、蛋白激酶R型ER激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）、活化轉(zhuǎn)錄因子（activating transcription factor 6，ATF6）在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平介導UPR的3條信號通路（圖1），這3個跨膜蛋白的激活與ER伴侶蛋白GRP78（glucose regulating protein 78）解離程度有關。

1）ATF6通路：ATF6是一個ER Ⅱ型跨膜蛋白，N端位于細胞質(zhì)，C端位于ER內(nèi)，相對分子質(zhì)量為90000。該通路的獨特性在于ATF6與 GRP78分離后通過囊泡的形式移位到高爾基體并被S1P（site-1 protease）和 S2P（site-2 protease）切割后激活并發(fā)揮其活性，誘導XBP1 mRNA的表達，從而上調(diào)多種ERS相關基因表達[7，8]。

2）PERK通路：PERK蛋白N末端位于ER腔，C末端位于細胞質(zhì)，是ERⅠ型跨膜蛋白。與IRE1相同，當PERK結(jié)構域與GRP78解離后形成同源二聚體且自身磷酸化后激活 eIF2α（eukaryotic translation initiation factor2α）磷酸化，eIF2α磷酸化后蛋白翻譯折疊，起始復合物中 GDP與 GTP的能量交換得到抑制，從而暫緩蛋白翻譯折疊及運輸，緩解了ER的折疊蛋白壓力，避免了ER過載運轉(zhuǎn)[7，9]。

3）IRE1通路：IRE1在胞內(nèi)段具有RNA酶活性和激酶活性，是ERⅠ型跨膜糖蛋白。GRP78與IRE1結(jié)構域在ERS時解離，IRE1通過寡聚化及自身磷酸化反應形成同源二聚體并激活了IRE1 RNA酶活性，兩者底物為 X-box結(jié)合蛋白1（X-box binding protein1，XBP1）mRNA，其作用主要是在ER合成正確蛋白質(zhì)及協(xié)調(diào)穩(wěn)定折疊過程。IRE1 RNA酶活性切割XBP1 mRNA，其轉(zhuǎn)錄翻譯生成活性轉(zhuǎn)錄因子XBP1s（spliced XBP1），XBP1s繼而移位胞核后上調(diào)ERS相關基因表達，同時編碼后的XBP1蛋白上調(diào)了GRP78的轉(zhuǎn)錄活性[7]。

圖1 UPR的跨膜調(diào)節(jié)因子[7]

2.1.2 EOR

ER過載反應的作用是激活 NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，激活的機制可能與ERS時活性氧（ROS）生成及ER攝取和釋放Ca2+有關，它是一條相對獨立的ERS信號通路。

2.1.3 固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應

ERS發(fā)生時ER膜上的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）因ER膜上膽固醇的消耗被激活，隨后SREBP與膜上SREBP裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）形成復合物水解為轉(zhuǎn)錄因子進入細胞核，從而增強靶基因的轉(zhuǎn)錄翻譯[10，11]。

2.2 ERS標志蛋白

細胞應激蛋白（stress response protein，SRP），又稱作“分子伴侶（molecular chaperones）”蛋白，是具有高度保守性細胞結(jié)構的機體應激非特異性產(chǎn)物。

ERS中最主要的分子伴侶蛋白是GRP78，是ER中的穩(wěn)態(tài)感受器，對ER穩(wěn)態(tài)的維持起著重要作用[12，13]。ER處于穩(wěn)態(tài)時GRP78分別與IRE1、PERK、ATF6結(jié)合使這三種蛋白處于失活狀態(tài)。ERS時GRP78迅速識別到未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白并與這些蛋白結(jié)合，與此同時，GRP78與IRE1、PERK、ATF6蛋白解離激活了它們的活性，從而啟動細胞應激機制。

3 ERS與氧化應激和細胞凋亡

3.1 ERS與氧化應激

氧化應激是指機體氧化與抗氧化能力的動態(tài)失衡，這是導致疾病與衰老的一個重要因素。ER為蛋白質(zhì)提供了一個獨特的氧化環(huán)境以促進二硫鍵的形成[14]，蛋白質(zhì)二硫鍵異構酶（PDI）可催化蛋白質(zhì)的氧化折疊同時自身被還原，并由ER氧化還原蛋白1（ERO1）使其重新氧化[15]，隨著二硫鍵形成，電子從還原的PDI轉(zhuǎn)移到分子氧（O2）形成H2O2，多個二硫鍵的氧化會產(chǎn)生高水平的ROS，僅由ER產(chǎn)生ROS的量就占ROS總量的25%[16]。也有證據(jù)表明，當ER中未折疊蛋白的積累通過IP3R引起Ca2+滲漏進入胞質(zhì)時，也可能產(chǎn)生ROS[17]。在ER腔中蛋白質(zhì)折疊是高能量消耗的過程，因此，細胞內(nèi)ATP的消耗刺激線粒體氧化磷酸化導致ATP和ROS的產(chǎn)生[18]。

3.2 ERS與細胞凋亡

細胞凋亡是細胞的重要生理功能，凋亡在不同種屬間高度保守。研究表明，細胞凋亡功能喪失可促進自身免疫系統(tǒng)疾病和腫瘤的發(fā)生，但如果細胞凋亡功能過強可引發(fā)退行性改變，如神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病和免疫缺陷等。ERS持續(xù)時間過長或強度過大時，ER會通過UPR進一步強化IRE1、PERK、ATF6三條通路的應激反應，啟動細胞凋亡程序。UPR的跨膜分子調(diào)節(jié)機制已于“2.1.1 UPR”中敘述，凋亡的信號通路如下。

3.2.1 CHOP通路

ERS狀態(tài)下PERK通路和ATF6通路通過誘導表達CHOP/GADD153（C/EBP-homologousprotein/growth arrest and DNA damage-inducible gene 153）轉(zhuǎn)錄因子來抑制GRP78的表達，同時激活的ERO1可編碼一個ER氧化酶，使ER處于富氧環(huán)境。CHOP還參與調(diào)節(jié)下游凋亡相關基因表達并引發(fā)細胞周期停滯和DNA的損傷，最終導致細胞凋亡。此外，抗凋亡蛋白Bcl-2因CHOP與cAMP反應元件結(jié)合蛋白（CREB）結(jié)合形成二聚體而被抑制表達[19]。

3.2.2 IRE1通路

ERS持續(xù)存在或過強時IRE1募集腫瘤壞死因子受體相關因子2（TRAF2），TRAF2與c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和應激激活蛋白激酶（SAPK）偶聯(lián)從而激活凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）并且JNK也可以直接被IRE1激活后自身磷酸化為p-JNK，進而啟動細胞凋亡（CHOP和JNK均是激活線粒體凋亡通路的上游信號）。同時，TRAF2與僅產(chǎn)生于ER的半胱天冬酶12（Caspase-12）作用，進而繼續(xù)激活其下游凋亡因子Caspase-9和Caspase-3，誘導細胞凋亡[20，21]。

值得一提的是，ER存在著多種蛋白質(zhì)四級結(jié)構折疊相關的酶系統(tǒng)，包括糖基化酶、蛋白質(zhì)二硫鍵異構酶等，研究表明這些蛋白功能與Ca2+的濃度變化密切相關，Ca2+可作用于ERS的多個環(huán)節(jié)并參與細胞凋亡[22，23]。

4 運動與ERS

4.1 運動對ERS的雙向作用

Luz等[24]通過對高脂飼養(yǎng)大鼠進行8周游泳訓練后，發(fā)現(xiàn)有氧運動可以明顯減輕大鼠肝臟組織和睪丸脂肪中ERS狀態(tài)，明顯降低了促炎因子的表達，并且有效改善了胰島素的敏感性。Bourdier和Bozi等[25，26]研究表明，平板運動訓練可降低GRP78、p-PERK、p-eIF2α、ATF6、XBP1、CHOP、Caspase-3的表達從而改善大鼠心血管功能，減少心肌梗死。間歇性爬梯訓練和熱量攝入減少的組合可以降低ERS相關蛋白p-PERK和CHOP的表達水平，這些蛋白與心肌損傷具有顯著相關性[27]。4周跑臺運動也可改善高脂飲食誘導的肥胖小鼠的內(nèi)皮功能障礙（血管阻力）[28]。3個月有氧運動使肥胖成人的皮下脂肪組織和外周血單個核細胞（PBMCs）中GRP78、p-IRE1和p-eIF2α的mRNA和蛋白水平降低[29]。

Kim等[30]研究發(fā)現(xiàn)3周高強度跑臺運動可以加強高脂飲食肥胖小鼠腦組織中的ERS程度，下丘腦ERS程度最大，但并未誘導細胞凋亡。與低強度組和對照組相比，高強度訓練5周可降低大鼠骨骼肌ERS及凋亡信號蛋白CHOP和ATF4表達[31]。低強度和高強度間歇運動均可顯著改善II型糖尿病青少年血液GRP78水平[32]。小鼠下坡跑訓練8周后，趾長伸肌和比目魚肌中ERS應激蛋白p-IRE1、p-PERK和p-eIF2α的表達高于上坡跑，表明離心收縮引起的ERS比向心收縮嚴重、損傷程度也更重；但對于這兩種骨骼肌類型，下坡跑后的恢復期這些ERS蛋白未完全正?；辉诘?周訓練結(jié)束時，上坡跑的小鼠僅上調(diào)比目魚肌的GRP78、pPERK和p-eIF2α水平，表明下坡跑誘導的骨骼肌ERS可能還與趾長伸肌和比目魚肌的病理狀況有關[33]。Wu等[34]發(fā)現(xiàn)，ATF6α敲除小鼠急性運動后的有效恢復受損，而通過敲除CHOP從而阻斷ERS相關途徑的細胞凋亡可改善PGC-1α敲除小鼠的運動不耐受。胥靚等[35]研究耐力運動訓練也只輕度增加了骨骼肌GRP78表達。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，Li等[36]研究表明，高脂飲食肥胖可以誘導SD大鼠的前額葉ERS，過量的ERS可能在降低神經(jīng)可塑性相關蛋白的水平中起關鍵作用；有氧運動可明顯逆轉(zhuǎn)SD肥胖大鼠前額葉皮質(zhì)中GRP78，p-PERK，peIF2α，Caspase-12，CHOP和Bax/Bcl-2的表達。最近有報道：有氧運動通過減少大鼠心肌梗死引起的UPR標志性蛋白、未折疊蛋白聚集以及多聚泛素化蛋白的水平重建大鼠心肌的蛋白質(zhì)量控制，從而改善大鼠的運動能力和心臟功能[26]。而短期的有氧運動不足以誘導心肌ERS相關蛋白GRP78、CHOP的表達增加[37]。

可見，不同運動方式、強度和時間引起的不同的器官、組織與類型的ERS程度、持續(xù)時間、對機體的影響和轉(zhuǎn)歸目前尚無一致性結(jié)果。而一致的看法是：適度ERS誘導表達GRP78等分子伴侶有利于細胞的正常生理機能、使細胞恢復到應激前的穩(wěn)態(tài)，而當ERS時間過長或程度過強時，則會啟動細胞凋亡。

4.2 細胞Ca2+失衡誘發(fā)ERS

ER是細胞內(nèi)最大的Ca2+存儲庫，參與骨骼肌細胞興奮-收縮偶聯(lián)；同時，胞內(nèi)游離Ca2+參與了細胞內(nèi)絕大多數(shù)信號轉(zhuǎn)導和能量代謝刺激作用。運動至疲勞（或力竭）時，肌細胞內(nèi)Ca2+濃度、ER儲存和釋放Ca2+的功能失衡[38]，此為引起ERS的誘因之一。

胞質(zhì)中大量Ca2+可致線粒體鈣超載，線粒體膜通透性改變、細胞色素C釋放，進而激活下游凋亡因子Caspase-9和Caspase-3[39]。研究觀察到，引起細胞凋亡的因素恰恰與誘導ERS發(fā)生的因素相吻合，而其中Ca2+平衡紊亂可直接誘發(fā)ERS，引發(fā)UPR、EOR，激活凋亡通路。其中，EOR通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB來調(diào)控對多種炎性蛋白的轉(zhuǎn)錄表達。Caspase-12作為ER膜上特有的結(jié)構蛋白，ERS時細胞質(zhì)Ca2+紊亂直接使Caspase-12前體裂解活化，激活了下游凋亡因子Caspase-9和Caspase-3，從而引發(fā)細胞凋亡[40]。同時，細胞色素C轉(zhuǎn)移到ER并與IP3R作用形成正反饋，促進了細胞凋亡、引起肌肉蛋白質(zhì)降解。

圖2 運動訓練改變ERS介導的凋亡和炎癥反應（根據(jù)文獻[4]，有刪節(jié)）

5 ERS與疾病和健康

5.1 ERS與肥胖

世界衛(wèi)生組織估計超過19億成年人體重超重，6億多人肥胖，但有效和安全的藥物治療仍未成功[41]。肥胖的一個主要特征是瘦素抵抗，也可誘導下丘腦ERS[2]，研究表明下丘腦ERS與瘦素抵抗之間存在因果關系。用ERS誘導劑（衣霉素、二硫蘇糖醇等）處理的細胞和下丘腦切片顯示：隨著ERS增強其顯著抑制瘦素誘導的信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3（signal transducers and activators of transcription）磷酸化[42，43]。此外，經(jīng)側(cè)腦室應用這些ERS誘導劑后所致的小鼠下丘腦ERS和瘦素抵抗與食物攝入量增加及體重增加呈正相關性[44-46]。

Shan[47]最近研究發(fā)現(xiàn)了一種ER功能障礙與代謝性炎癥聯(lián)系起來的新機制，該研究表明ERS通過IRE1α路徑重新編程誘導脂肪組織巨噬細胞極化，導致全身葡萄糖體內(nèi)平衡受損，加劇炎癥和肥胖癥狀。Chen等[48]也發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食誘導的肥胖有助于加強ERS和脂肪組織慢性炎癥；同時隨著ERS減輕，脂肪組織中游離膽固醇也隨之減少。此外，4-PBA（4-phenyl butyric acid）和 TUDCA（ursodeoxycholic acid and its taurine-conjugated derivative）抑制肥胖小鼠體內(nèi)脂肪組織中的NF-κB活性，降低炎癥因子的表達，改善代謝紊亂。體外研究表明，IKK（IκB kinase）/NF-κB可能參與ERS誘導的脂肪因子分泌功能障礙的信號轉(zhuǎn)導[2]?？梢酝茰y：抑制ERS可能是與肥胖相關代謝異常新藥物靶標的新方向。

ERS可誘導胰島素抵抗和糖尿病，最近，Ghemrawi等[49]對此進行了詳細論述。肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病以及心血管疾病等雖有不同的生理和臨床癥狀，但似乎具有營養(yǎng)過剩所致細胞和器官“糖毒性”和“脂毒性”誘導的共同病理特征---細胞內(nèi)應激反應和炎癥，包括ERS。

5.2 ERS與心血管疾病

多項研究表明ERS在心血管疾病的發(fā)病過程中起著重要作用[50-52]。內(nèi)皮細胞（endothelial cell，EC）是維持血管穩(wěn)態(tài)和控制內(nèi)皮源性舒張因子（endothelium-derived relaxing factors，EDRFs）對血管敏感性的核心[53]。

在動脈粥樣硬化中，UPR不能控制ER錯誤折疊蛋白量，并隨著主動脈粥樣硬化發(fā)展，CHOP的表達增加，最終激活CHOP誘導的細胞凋亡信號。PERK和ATF6通路通過調(diào)節(jié)CHOP來介導促凋亡bZIP轉(zhuǎn)錄因子表達，并通過多種途徑激活IRE1通路的下游凋亡信號[54]。IRE1與TRAF2可以相互作用，其復合物與ASK1相聯(lián)系，從而激活了JNK和p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）[52，55]。Bcl-2家族基因是控制CHOP和IRE1激活后凋亡和抗凋亡信號平衡的重要因子[56]，也是ER和線粒體之間復雜的信號轉(zhuǎn)導因子。由于CHOP介導的促凋亡蛋白致使ECs中線粒體功能下降[57]以及胞質(zhì)中Ca2+的紊亂[3]，使得動脈粥樣硬化患者ECs ROS和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）水平升高[58，59]，但目前尚不清楚NADPH氧化酶是作為上游還是下游因子來調(diào)控ERS誘導的心血管功能障礙。

ERS時隨著胞質(zhì)Ca2+增多，ER膜上Caspase-12前體脫離膜結(jié)構轉(zhuǎn)化為Caspase-12，這個過程需要鈣蛋白酶參與激活下游的凋亡蛋白Caspase-9、Caspase-3[60]。缺血再灌注（IR）實驗顯示，心肌組織中Caspase-12和ER應激標志物水平升高[61-63]；同時，在嚙齒動物病理性心肌肥大模型中Caspase-12和Caspase-3的表達異常[64，65]。

ERS和炎癥信號通路通過多種機制聯(lián)系在一起也會引發(fā)心血管疾病。在動脈粥樣硬化中，PERK、IRE1/TRAF2和ROS的增加激活并加重了炎癥反應[66]，二者通過募集IKK磷酸化IκB來調(diào)控炎癥反應[67]。有研究指出：ATF6也與NF-κB-IKK相互作用，這表明ER三個應激感受器（PERK，IRE1和ATF6）可以通過ERS在細胞水平上增加炎癥分子的表達如IL-8、IL-6等來誘導特異性炎癥反應，從而引發(fā)動脈粥樣硬化[68，69]。

最近Prola[70]等報道：ERS引起心肌細胞線粒體Ca2+攝取受損、線粒體氧化磷酸化功能改變以及從脂肪酸到糖底物消耗轉(zhuǎn)移為特征的代謝重塑，故認為大多數(shù)心臟疾患的能量代謝受損應歸因于ERS。

5.3 ERS與癌癥

癌細胞因為其高增殖率需要高蛋白折疊能力的ER伴侶蛋白；同時，腫瘤微環(huán)境如缺氧、氧化還原失衡、pH波動和營養(yǎng)缺乏等是UPR的誘發(fā)因素[71]。

研究報道，UPR信號蛋白在癌細胞中表達上調(diào)[72]，ER伴侶蛋白GRP78在前列腺癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌中都有高表達[73，74]。此外，不表達GRP78的細胞不能形成腫瘤[75]。以上研究證實了GRP78在腫瘤形成中的重要作用。從本質(zhì)上講，GRP78增加了ER的蛋白質(zhì)折疊能力，從而減少癌細胞中的應激所誘發(fā)的細胞凋亡。而UPR中的PERK在腫瘤增殖和存活中也起著重要作用，PERK通路失活是通過在PERK激酶結(jié)構域中產(chǎn)生突變或在極端缺氧情況下引入抗磷酸化的eIF2α形式損害細胞存活[76]。同時，PERK通過激活Nrf2限制氧化性DNA損傷，促進癌細胞增殖和存活[77]。PERKATF4介導的自噬也為癌細胞增殖提供氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)[4，78]。此外，eIF2α的磷酸化為細胞提供了廣泛的保護作用，因此其去磷酸化可能有助于腫瘤細胞凋亡。Dalton發(fā)現(xiàn)[79]GADD34的低表達與在惡性間皮瘤的侵襲性增加有關。單寧酸通過激活ERS調(diào)節(jié)相關蛋白ATF4、GRP78和PDI的表達，上調(diào)凋亡蛋白Bax、Bim和Caspase-3表達的同時下調(diào)了抗凋亡蛋白Bcl-2和BclxL的表達，抑制前列腺癌細胞的生長增殖[80]。以上研究提示：抑制ERS可能作為增強癌癥治療效果的新靶向。另外，XBP1s和GRP78在pADC（pulmonary adenocarcinoma，肺腺癌）中表達不同，但其過表達與患者預后不良有關，是pADC中獨立的不良預后因素[81]。因此，ERS途徑可作為生物標志物來判斷癌癥患者的預后。

5.4 ERS與骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是老年人的主要健康問題，其特點是骨強度降低，易骨折。骨質(zhì)疏松癥的低骨密度（BMD）與ERS有關。PERK-eIF2α信號通路是胰腺和骨骼系統(tǒng)生長發(fā)育、功能和生存能力所必需的[5，82]。Liu 等[83]發(fā)現(xiàn)，在ERS狀態(tài)下，eIF2α的磷酸化與交替單倍型相比，低BMD單倍型是顯著增加的，這是由于相關的單核苷酸多態(tài)性變化引起的。He等[84]研究表明，通過阻斷eIF2α去磷酸化可促進成骨細胞分化，他們還假設通過eIF2α和ATF4調(diào)節(jié)ERS可能是抗骨質(zhì)疏松一個很好的治療方式。Salubrinal作為eIF2α磷酸化抑制劑緩解ERS，減少破骨細胞的形成，抑制它們的遷移和粘附，并增加了GRP78、p-eIF2α和ATF4的表達，從而改善廢用性骨質(zhì)疏松癥[85]。同時，IRE1α-XBP1通路是成骨細胞成熟的關鍵，在病理條件下的骨形成和骨吸收中起重要作用[86]。在成骨細胞中，Atg7缺乏引發(fā)ERS，通過施用苯基丁酸減弱ERS從而消除Atg7消融介導的對成骨細胞分化、礦化和骨形成的影響；同樣，Atg7缺乏阻礙成骨細胞礦化并且通過CHOP和MAPK/JNK1-SMAD1/5/8依賴性方式促進部分細胞凋亡；而重建Atg7則改善ERS并恢復骨骼平衡[87]。此外，有報道稱，從骨質(zhì)疏松患者獲得的成骨細胞中，ER特異性分子伴侶如GRP78和PDI表達量下調(diào)[88]。Liu等[89]研究表明大鼠成骨細胞中鎘通過磷酸化鈣調(diào)蛋白激酶（CaMKII）激活UPR并通過Caspase-12信號途徑實現(xiàn)細胞凋亡。同樣，抑制ERS和cAMP反應元件結(jié)合蛋白H（CREBH）信號通路阻斷了破骨細胞的生成[90]。這些研究結(jié)果表明ERS在骨質(zhì)疏松癥、骨骼發(fā)育中的重要性，以及從ERS角度制定針對骨骼疾病的相關治療策略的可能性。

5.5 ERS與神經(jīng)退行性病變

神經(jīng)退行性疾病的原因是多因素的，包括氧化還原失衡、環(huán)境因素、遺傳易感性、谷氨酸誘導的興奮毒性、神經(jīng)功能紊亂、Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞、線粒體功能障礙和錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累等。ER應激蛋白IRE1和PERK被早老素蛋白（presenilin，PS）抑制，這是一個完整的膜蛋白和一部分分泌酶復合體，在ER和高爾基體中均有廣泛表達[91]。研究表明，突變的PS降低了PERK-eIF2α通路的磷酸化，從而導致ER中蛋白質(zhì)的積累[19]。錯誤折疊蛋白積累或未折疊蛋白引發(fā)的ERS有助于神經(jīng)細胞凋亡[6，92]。IRE1α/XBP1作為UPR最保守的信號通路及UPR信號通路中關鍵調(diào)節(jié)因子，常在神經(jīng)元細胞中被激活導致最終的神經(jīng)退行性病變[93]。敲除XBP1基因能有效抑制通過立體定向注射6-OHDA誘發(fā)應激的多巴胺能神經(jīng)元細胞的死亡。過表達人類α-突觸核蛋白引起的ERS通過激活PERK和ATF6信號通路來上調(diào)凋亡蛋白CHOP在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中表達，但可以通過過表達GRP78來抑制CHOP表達[94]。另外，ATF4持續(xù)激活并不抑制人類α-突觸核蛋白表達引起的神經(jīng)退行性疾病，但在帕金森病大鼠模型中能誘導多巴胺能神經(jīng)元細胞大量凋亡[95]。Smith等[96]研究指出，α-突觸核蛋白突變型 A53T異常表達使得ERS應激相關蛋白GRP78和CHOP表達升高，eIf2α磷酸化水平上調(diào)，但通過抑制 eIf2α磷酸化抑制ERS來保護α-突觸核蛋白 A53T突變型過表達。近來，Coppola-Segovia等[97]提出了一種新的PD（parkinson's disease）模型，即通過腹腔注射衣霉素，在嚙齒動物模型中觀察到由于ERS作用導致的運動障礙、α-突觸核蛋白寡聚化和多巴胺能神經(jīng)元丟失等特征，這說明RES增強可能是PD發(fā)生發(fā)展的重要因素。

6 總結(jié)與展望

ER對細胞內(nèi)外環(huán)境的微變化具有非常敏銳的洞察力，細胞穩(wěn)態(tài)失衡時ERS立即啟動，通過激活UPR信號通路調(diào)控內(nèi)部環(huán)境，抵御應激，從而維持細胞的生存。但當刺激過大或ERS持續(xù)時間過長時，則會啟動ER途徑下的細胞程序性死亡（細胞凋亡），這一系列的生理性變化也是各種疾病發(fā)生的物質(zhì)基礎，ERS的程度直接關系到多種病癥的發(fā)生發(fā)展。適度運動可減輕機體各器官細胞的ERS程度、降低ERS相關蛋白表達，而高強度或者長時間、不恰當運動則會加強ERS程度甚至引起器官組織的病理改變。

運動改善健康的ERS之運動項目、器官組織及不同個體的生理與病理效應“閾值”值得探索。因此，ERS與運動、疾病及健康的關系和機理，仍然是生物醫(yī)學與運動科學領域的研究熱點。