嚴(yán)婷婷 葉俏? 莫娟芬

痛風(fēng)是尿酸鹽沉積所致的關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂與尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥相關(guān)［1］，可伴發(fā)急性腎損傷［2］、慢性腎臟?。?］，尿酸性尿路結(jié)石等腎臟病變。高負(fù)荷的尿酸結(jié)晶沉積在腎小管及髓質(zhì)內(nèi)造成早期腎臟損傷，表現(xiàn)為尿α1-MG、尿β2-MG升高。非布司他與別嘌呤醇通過抑制尿酸合成降低血尿酸達(dá)到治療痛風(fēng)的目的。作者通過對尿α1-MG、尿β2-MG、尿MCP-1指標(biāo)的檢測，觀察非布司他與別嘌呤醇降尿酸對痛風(fēng)患者腎小管功能的影響及評估MCP-1在痛風(fēng)性腎病中的意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年3月至2017年1月本院符合標(biāo)準(zhǔn)的痛風(fēng)患者61例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床確診痛風(fēng)。（2）MDRD公式計算腎小球濾過率（GFR）＞90 ml/（min·1.73m2）。（3）降尿酸治療前檢測尿 α1-MG、尿β2-MG不同程度升高。（4）簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）服用影響尿酸代謝藥物，如利尿劑、環(huán)胞素、他克莫司、吡嗪酰胺、阿司匹林、氯沙坦等。（2）血糖、血壓控制穩(wěn)定。（3）排除惡性腫瘤、結(jié)締組織病等。

1.2 方法 61例患者，采用簡單隨機(jī)分為3組。非布司他組（A組）：23例，非布司他片40mg/d；別嘌呤醇組（B組）：20例，別嘌呤醇0.1g/d起用，逐漸加量（1個月內(nèi)）至0.3g/d降尿酸治療；對照組（C組）：18例，低嘌呤飲食宣教，口服碳酸氫鈉片1g，3次/d。詳細(xì)記錄患者病史、用藥情況、合并癥，所有患者囑低嘌呤飲食，口服碳酸氫鈉片1g，3次/d，痛風(fēng)急性期發(fā)作給予短期止痛治療。尿液α1-MG應(yīng)用德國西門子BNII特定蛋白儀及配套試劑盒采用免疫比濁法測定；尿液β2-MG應(yīng)用美國雅培公司生化分析儀及西班牙Biosystems SA生產(chǎn)的試劑盒采用免疫比濁法測定；MCP-1采用美國ThermoScientific紫外分光光度計及上海巧伊生物科技公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附測定。檢測程序按照試劑說明書操作。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組患者0周、4周、24周檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿液α1-MG、尿液β2-MG、尿液MCP-1指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較用重復(fù)測量的多因素方差分析，組間比較用方差分析，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 2例因關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作不能耐受，未規(guī)律服藥，另1例失訪。58例患者中男54例，女4例；平均年齡（56.14±14.04）歲。痛風(fēng)病程（4.2±2.77）年。合并高血壓病34例，合并2型糖尿病12例，合并腎結(jié)石17例，各組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。藥物服用期間未見明顯不良反應(yīng)。

2.2 三組患者血尿酸、尿α1-MG、尿β2-MG、尿MCP-1比較 治療后組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=59.89，P＜0.01）；4周、24周時三組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中組間兩兩比較提示：24周時A組與B組比較（P＞0.05），A組與C組比較（P＜0.01），B組與C組比較（P＜0.05）。治療后尿α1-MG組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=17.7，P＜0.01），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；4周、24周時三組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，其中兩兩比較提示：24周時A組與B組比較（P＜0.01），A組與C組比較（P＜0.01），B組與C組比較（P＞0.05）。見表1。治療后尿β2-MG組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.58，P＜0.01）；4周時三組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），24周時三組比較差異統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。三組間兩兩比較提示：24周A組與B組比較（P＜0.05），A組與C組比較（P＜0.01），B組與C組比較（P＞0.05）。治療后尿MCP-1組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=25.97，P＜0.01），4周、24周時三組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。三組間兩兩比較提示：24周時A組與B組比較（P＜0.05），A組與C組比較（P＜0.01），B組與C組比較（P＜0.01）。見表 1。

表1 三組在不同時間點檢測指標(biāo)比較（±s）

表1 三組在不同時間點檢測指標(biāo)比較（±s）

0周4周尿MCP-1(pg/mL)A組 104.37±11.75 487.81±71.99 21.08±8.87 0.74±0.64 207.01±87.67 318.35±68.3 10.71±6.39 0.31±0.37 123.93±36.4 312.11±56.56 8.25±4.17 0.25±0.19 84±27.42 B組 109.05±12.31 505.63±83.41 22.87±13.04 0.8±0.56 181.47±88.83 442.3±90.18 15.16±8 0.56±0.5 141.16±75.01 320.61±56.41 15.15±8.11 0.52±0.4 133.32±60.43 C組 105.39±13.34 498.92±92.58 20.12±7.41 0.61±0.6 190.01±86.63 473.03±70.74 18±9.31 0.64±0.56 194.73±98.98 464.18±70.68 18.11±10.34 0.57±0.39 197.61±85.09 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01組別24周GFR(mL/min/1.73m2)血尿酸(μmol/L)尿α1-MG(mg/L)尿β2-MG(mg/L)尿MCP-1(pg/mL)血尿酸(μmol/L)尿α1-MG(mg/L)尿β2-MG(mg/L)尿MCP-1(pg/mL)血尿酸(μmol/L)尿α1-MG(mg/L)尿β2-MG(mg/L)

2.3 不同時間點尿MCP-1與尿α1-MG、尿β2-MG的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示：0周、4周、24周時尿液MCP-1與尿液α1-MG、尿液β2-MG水平均呈正相關(guān)，見表2。

表2 不同時間點尿MCP-1與尿α1-MG、尿β2-MG的相關(guān)性分析

3 討論

痛風(fēng)是臨床常見疾病，在關(guān)節(jié)炎發(fā)病前高尿酸血癥常存在已久。高負(fù)荷的尿酸結(jié)晶在腎小管及髓質(zhì)內(nèi)沉積可造成早期的腎臟損傷，但由于腎臟有較強(qiáng)的代償能力，常規(guī)腎功能指標(biāo)（血肌酐、尿素氮、GFR）對早期腎功能損傷的評估敏感性差，臨床上常選用尿液α1-MG、β2-MG評價痛風(fēng)患者早期腎小管功能的異常［4-5］。

本資料結(jié)果顯示，非布司他組治療痛風(fēng)24周后患者尿液中α1-G、β2-MG較治療前下降，且與嘌呤醇組、對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示非布司他治療痛風(fēng)有助于受損的腎小管功能恢復(fù)，更長期腎小管功能影響有待進(jìn)一步觀察。別嘌呤醇與非布司他均是痛風(fēng)降尿酸治療的一線推薦藥物［6-7］。近年研究表明非布司他在降尿酸療效和安全性上優(yōu)于別嘌呤醇［8-10］，并在合并慢性腎臟病的痛風(fēng)患者中更顯優(yōu)勢［11-12］。非布司他是選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑，有別于別嘌呤醇的腎臟單途徑排泄，其在經(jīng)肝代謝后的非活性物質(zhì)可以通過腎臟、糞便及膽汁多通道排泄。因此，非布司他降尿酸的高效性及代謝途徑被認(rèn)為是有助于腎功能穩(wěn)定的重要原因。

除此以外，非布司他抑制黃嘌呤氧化酶的其他作用正在被進(jìn)一步研究，這可能成為痛風(fēng)患者腎功能獲益另一影響因素。Fukui等［13］學(xué)者通過非布司他減少活性氧代謝物的衍生物并降低生物抗氧化能力的研究認(rèn)為非布司他參與體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Kataoka等［14］發(fā)現(xiàn)非布司他可減少痛風(fēng)小鼠的肝損傷和肺損傷，從而認(rèn)為非布司他具有誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞死亡的潛力。另有研究對痛風(fēng)小鼠模型使用非布司他，發(fā)現(xiàn)非布司他減少活性氧類的生成，從而避免炎癥反應(yīng)及血管損傷，故能維持腎功能穩(wěn)定，并提出黃嘌呤氧化酶的抑制可能是治療腎臟缺血再灌注損傷的新靶點［15］。

MCP-1是炎癥性疾病中單核細(xì)胞調(diào)控的重要趨化因子，正常腎組織僅表達(dá)微量MCP-1，但在高血壓腎病、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎的腎臟組織內(nèi)MCP-1的表達(dá)明顯增加，從而引導(dǎo)單核細(xì)胞至局部參與炎癥反應(yīng)［16］。本資料提示，患者治療前后不同時間點尿MCP-1含量與尿α1-MG、β2-MG水平均呈正相關(guān)，對尿MCP-1檢測可能成為腎小管功能評估的另一有效指標(biāo)。另外，MCP-1在痛風(fēng)患者中的異常分泌可能參與痛風(fēng)性腎病的進(jìn)程，而對MCP-1抑制或能成為炎性腎病的治療新方案［17］。

痛風(fēng)治療中腎功能影響是不可回避的問題，通過對尿液α1-MG、β2-MG、MCP-1指標(biāo)的評估認(rèn)為非布司他能改善高尿酸血癥引起的腎小管功能損傷，從而保護(hù)腎臟，有益于痛風(fēng)患者腎臟預(yù)后。