，， ，，

我國(guó)第6次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)表明，60歲及以上人口占總?cè)丝诘?3.26%，其中65歲及以上占總?cè)丝诘?.87%[1]。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣的改變，高血壓、糖尿病等慢性疾病發(fā)病率逐年增加。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示：血壓正常高值比率從1991年的29.4%增加到2009年的38.7%[2]。1980年開展的30萬(wàn)人糖尿病調(diào)查發(fā)現(xiàn)患病率僅為0.67%；2002年調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國(guó)糖尿病患病率城市約4.5%，農(nóng)村約1.8%[3]。糖尿病和高血壓均可從不同程度上影響血管，造成血管的順應(yīng)性降低、僵硬度增加，血管狀態(tài)發(fā)生改變，發(fā)生血管老化。已有高血壓或糖尿病病人血管老化研究報(bào)道，但探討糖尿病合并高血壓病者血管老化報(bào)道較少。本研究從2型糖尿病合并高血壓病病人血管老化方面探討血管病變，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用《中國(guó)高血壓基層管理指南2014年修訂版》[4]中的高血壓定義：在未用降壓藥情況下，非同日3次測(cè)量，收縮壓≥140mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，可診斷為高血壓。病人既往有高血壓史，現(xiàn)正在服用降壓藥，雖血壓<140/90 mmHg，仍診斷為高血壓。

1.1.2 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用《2014美國(guó)糖尿病指南：糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》[5]推薦的現(xiàn)代診斷標(biāo)準(zhǔn)，即糖化血紅蛋白≥6.5%，或空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。

1.1.3 血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn) 采用《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2007年)》[6]血脂分層標(biāo)準(zhǔn)，詳見(jiàn)表1。

表1 中國(guó)血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn) mmol/L

1.2 研究對(duì)象 選取2016年5月—2017年4月在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院內(nèi)分泌科和心內(nèi)科住院的2型糖尿病合并高血壓病病人107例，男45例，女62例；年齡45歲～80歲(63歲±9歲)；均符合《中國(guó)高血壓基層管理指南2014年修訂版》《2014美國(guó)糖尿病指南：糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于糖尿病、高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病人在入組近期無(wú)急性心肌梗死、腦血管意外、嚴(yán)重創(chuàng)傷及肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病。血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2007年)》。同時(shí)招募14名健康人作為健康對(duì)照組，男8名，女6名，年齡50歲±5歲。

1.3 觀察指標(biāo) 測(cè)量并觀察病人脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity，PWV)、糖化血紅蛋白、血脂等指標(biāo)，并采用液相蛋白芯片檢測(cè)血清胎球蛋白A(Fetuin A)、血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)含量。

1.3.1 PWV測(cè)定 測(cè)量?jī)x器為日本歐姆龍公司生產(chǎn)的全自動(dòng)動(dòng)脈硬化診斷裝置，型號(hào)為BP-203RPEⅡ。受檢者測(cè)量前30 min禁止吸煙、飲酒或咖啡，排空膀胱，測(cè)試前休息5 min。測(cè)量時(shí)取去枕仰臥位，雙手掌心向上，置于身體兩側(cè)，靜息15 min。由專業(yè)人員將血壓袖帶縛于病人上臂，上臂袖帶氣囊標(biāo)志處對(duì)準(zhǔn)肱動(dòng)脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2 cm～3 cm，將下肢袖帶氣囊標(biāo)志處位于下肢內(nèi)側(cè)，袖帶下緣距內(nèi)踝1 cm～2 cm。將腕部心電采集裝置夾好，將心音采集裝置置于受檢者胸骨左緣第4肋間，儀器將分析結(jié)果自動(dòng)輸出。

1.3.2 Fetuin A、vWF的測(cè)定 于病人入院后次日清晨空腹時(shí)抽取肘靜脈血2mL～3mL，送實(shí)驗(yàn)室離心(3 000 r/min，15 min，4 ℃)并取上層血清，于-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆?。使用Luminex液相蛋白芯片測(cè)定Fetuin A、vWF等含量，操作過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。其中，4例病人數(shù)據(jù)因檢測(cè)原因缺失，故共103例病人納入Fetuin A、vWF指標(biāo)的檢測(cè)及統(tǒng)計(jì)。

1.3.3 糖化血紅蛋白、血脂等指標(biāo)的測(cè)定 留取血樣本。采用日本東曹HLC-723t糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定糖化血紅蛋白；羅氏Cobas-8000全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清TG、TC、HDL-C、LDL-C等生化指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 年齡對(duì)血管狀態(tài)的影響 入選病人按照年齡分為中年組(45歲～59歲)和老年組(60歲～80歲)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，中年組與老年組PWV比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)；經(jīng)秩和檢驗(yàn)，中年組與老年組Fetuin A比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)；中年組與老年組vWF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 不同年齡組病人相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)比較

2.2 性別對(duì)血管狀態(tài)的影響 經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同性別PWV比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.366)；經(jīng)秩和檢驗(yàn)，不同性別Fetuin A、vWF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.248、0.791)。詳見(jiàn)表3。

表3 不同性別病人相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)比較

2.3 血脂水平對(duì)血管狀態(tài)的影響 參照《中國(guó)血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn)(2007年)》將107例糖尿病合并高血壓病病人按照血脂水平分為非高脂血癥組(TC<6.19 mmol/L且LDL-C<4.14 mmol/L且TG<2.27 mmol/L)與高脂血癥組(TC≥6.19 mmol/L或LDL-C≥4.14 mmol/L或TG≥2.27 mmol/L)，并比較不同血脂水平對(duì)檢測(cè)指標(biāo)的影響。經(jīng)t檢驗(yàn)，非高脂血癥組與高脂血癥組PWV比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，但兩組Fetuin A比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組vWF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。詳見(jiàn)表4。

表4 不同血脂水平相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)比較

2.4 高血壓、糖尿病對(duì)血管狀態(tài)的影響 選取與健康對(duì)照組同年齡段(45歲～61歲)糖尿病合并高血壓病人(病例組)32例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組病人年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.058)，具有可比性。經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，糖尿病合并高血壓病人PWV明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；經(jīng)秩和檢驗(yàn)，糖尿病合并高血壓病人Fetuin A明顯低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)；兩組vWF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 同年齡段病人與健康對(duì)照組檢測(cè)指標(biāo)比較

2.5 Spearman相關(guān)性分析 糖化血紅蛋白水平可反映糖尿病的嚴(yán)重程度[7]。經(jīng)查閱文獻(xiàn)[8]、專家討論并結(jié)合臨床實(shí)際情況，對(duì)病人糖化血紅蛋白水平分級(jí)并賦值如下：糖化血紅蛋白正常(糖化血紅蛋白<6.5%)=0，糖化血紅蛋白輕度升高(6.5%≤糖化血紅蛋白≤8%)=1，糖化血紅蛋白重度升高(糖化血紅蛋白>8%)=2。對(duì)高血壓水平賦值如下：1級(jí)高血壓=1，2級(jí)高血壓=2，3級(jí)高血壓=3。對(duì)血脂水平賦值如下：無(wú)高脂血癥=0，血脂輕度升高=1，高脂血癥=2。對(duì)年齡賦值如下：45歲～49歲=1，50歲～59歲=2，60歲～69歲=3，70歲～80歲=4。采用Spearman相關(guān)性分析糖尿病、高血壓、高脂血癥、體重指數(shù)及年齡對(duì)檢測(cè)指標(biāo)的影響。PWV與年齡呈正相關(guān)，F(xiàn)etuin A與年齡呈負(fù)相關(guān)，與高血壓分級(jí)呈正相關(guān)；vWF與血脂水平呈正相關(guān)。詳見(jiàn)表6。

表6 Spearman相關(guān)性分析

3 討 論

血管狀態(tài)受年齡及疾病等多種因素影響。隨著年齡增加，血管長(zhǎng)度與橫斷面均增長(zhǎng)，血管擴(kuò)張、屈曲，血管壁發(fā)生生理硬化，導(dǎo)致動(dòng)脈壁的延展性下降，進(jìn)一步引起供血功能減退、機(jī)體臟器功能降低等一系列改變。在這個(gè)過(guò)程中，由于年齡增加、機(jī)體自然衰老引起生理性改變及在高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)病變上，血管發(fā)生的一系列改變[9]，均認(rèn)為是血管老化的發(fā)生。血管老化機(jī)制復(fù)雜，從環(huán)境因素，到組織器官、細(xì)胞、分子、基因水平及整體水平均存在復(fù)雜聯(lián)系[10]。

心臟將血液泵入主動(dòng)脈過(guò)程中，對(duì)主動(dòng)脈壁產(chǎn)生沖擊波，并以一定速度沿血管壁向外周血管傳導(dǎo)，這種波動(dòng)叫脈搏波，脈搏波在動(dòng)脈中的傳導(dǎo)速度稱為PWV[11]。PWV認(rèn)為是評(píng)價(jià)血管硬化程度的金標(biāo)準(zhǔn)[12]，PWV越高，血管的順應(yīng)性越差[13]，血管老化的程度越重。本研究結(jié)果顯示，PWV與年齡呈正相關(guān)，與性別無(wú)關(guān)，說(shuō)明血管老化程度隨著年齡增加而加重；糖尿病合并高血壓病病人PWV顯著高于同年齡段健康人群，提示糖尿病合并高血壓病可能加重病人血管老化程度。

血管鈣化存在于血管老化的病理過(guò)程中，指羥磷灰石礦物質(zhì)沉積于血管系統(tǒng)的病理過(guò)程，也是引起心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[14]。血管鈣化臨床多見(jiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊、糖尿病、衰老及慢性腎衰竭、尿毒癥的血管及心臟瓣膜[15]。Fetuin A與血管鈣化密切相關(guān)，通過(guò)結(jié)合礦物質(zhì)、脂質(zhì)和凝集素，抵抗轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和胰島素受體信號(hào)與蛋白酶相互作用等機(jī)制，參與生物礦化、炎癥反應(yīng)及代謝性疾病等病理生理過(guò)程[16]。Fetuin A是羥基磷灰石[Ca5(PO4)3OH]形成的主要抑制物，可抑制堿性磷酸鈣(BCP)的沉淀，且Fetuin A的N末端具有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)結(jié)合模體，與TGF-β發(fā)生特異性結(jié)合，使TGF-β依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，從而抑制成骨及血管鈣化[17]，對(duì)血管具有一定的保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，糖尿病合并高血壓病病人Fetuin A較同年齡段健康對(duì)照人群明顯降低，且Fetuin A與年齡呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明病人可能同時(shí)存在血管鈣化，且隨著年齡增加，F(xiàn)etuin A對(duì)血管的保護(hù)作用逐漸減弱，鈣鹽更易沉積在血管內(nèi)，發(fā)生血管鈣化。

血脂是血清TC、TG和類脂(如磷脂)的總稱[18]。高血壓、血脂異常均能對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，引起血管內(nèi)皮功能下降[19]，而血管內(nèi)皮損傷是血管老化的病理基礎(chǔ)[20]。vWF由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物[21]，有研究認(rèn)為，vWF是隨著糖尿病病程延長(zhǎng)而升高的微血管病變獨(dú)立危險(xiǎn)因子[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并高血壓且合并高脂血癥病人的vWF顯著高于非高脂血癥病人，說(shuō)明高血脂可加重血管內(nèi)皮損傷，且vWF與血脂水平呈正相關(guān)，說(shuō)明糖尿病合并高血壓病人血脂水平越高，血管內(nèi)皮損傷越嚴(yán)重，這與文獻(xiàn)[23]研究結(jié)果一致。有研究證實(shí)，血脂異常造成血管內(nèi)皮損傷是形成動(dòng)脈硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，說(shuō)明過(guò)高的血脂水平對(duì)糖尿病合并高血壓病人血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生破壞作用，提示控制血脂水平對(duì)糖尿病合并高血壓病人的重要性[24]。

綜上所述，血管老化程度隨著年齡增加而加重；糖尿病和高血壓病可加重血管老化程度，且病人體內(nèi)可能存在血管鈣化；控制血脂水平對(duì)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、延緩血管老化進(jìn)程具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)Fetuin A與高血壓分級(jí)呈正相關(guān)，具體原因尚不明。因此，糖尿病合并高血壓人群應(yīng)注意健康管理，積極治療原發(fā)疾病并注意控制血脂水平。Fetuin A在健康人群與糖尿病合并高血壓病病人差異明顯，故可能協(xié)助診斷糖尿病合并高血壓病血管老化程度及評(píng)價(jià)血管老化程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。