李海平 李江濤 劉 薇

乳腺癌是臨床常見女性惡性腫瘤之一，對女性身心健康皆有危害，近年來該病發(fā)病率逐漸上升，并呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。根據(jù)侵犯的范圍可將乳腺癌分為早期和進展期乳腺癌。進展期患者癌細胞大量轉(zhuǎn)移、種植，或出現(xiàn)局部淋巴結(jié)侵犯，癌細胞擴散面積大，因此手術(shù)治療效果差，預(yù)后差。手術(shù)主要用于早期乳腺癌治療中，其取得的療效往往較進展期乳腺癌好，能顯著改善預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌手術(shù)治療后患者五年生存率高達90%以上[2]。改良根治術(shù)是目前我國治療早期乳腺癌的主要術(shù)式，其安全性好，預(yù)后較好。但越來越多患者追求體型完美，催生了保留乳房手術(shù)，即保乳手術(shù)。該術(shù)式能最大程度保留乳房完整，減少手術(shù)原因?qū)е碌娜榉客庥^改變，能緩解患者術(shù)后不良情緒。目前多數(shù)研究者認為只要嚴格操作，掌握好指征，規(guī)范治療，就能使保乳術(shù)擁有與根治術(shù)媲美的效果。然而保乳術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)是一項需要大力解決的問題，本研究就術(shù)后復(fù)發(fā)進行相關(guān)因素分析，為今后復(fù)發(fā)預(yù)后及術(shù)式改進提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年2月至2013年2月在鄭州人民醫(yī)院行保乳術(shù)治療的乳腺癌患者120例?；颊吣挲g23～85歲，平均年齡(50.12±10.52)歲；年齡為23～30歲者共10例，30～40歲者共31例，41～50歲者35例，51～60歲者29例，≥61歲者15例；乳腺癌TNM分期為0期～Ⅱb期，其中Ⅰ期70例，Ⅱa期30例，其余例數(shù)較少(表3)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共98例，無轉(zhuǎn)移22例；最大腫瘤直徑為(3.05±0.52)cm。

納入標(biāo)準[3-4]： 簽署知情同意書并有保乳術(shù)指征； 在本研究所在醫(yī)院完成手術(shù)、放化療等規(guī)范治療； 符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于乳腺癌的診斷標(biāo)準。排除標(biāo)準[5]：①不符合納入標(biāo)準中任意一條或多條；②臨床資料缺失；③中途退出研究；④預(yù)期生存時間不超過1年。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 將腫瘤周圍0.1～0.2 cm正常組織連同腫瘤一同切除，皮膚全層均保留，視情況可適當(dāng)保留乳頭下方一些皮下脂肪組織。術(shù)后輔助化療、放療，術(shù)后2周行放療，為全乳照射50 Gy，照射瘤床時追加至60 Gy，結(jié)束后給予CMF(氟尿嘧啶+甲氨蝶呤+環(huán)磷酰胺)化療，共6個周期。

1.2.2 隨訪 患者術(shù)后首年為每3個月來院復(fù)查，第2～4年均為每3～6個月來院復(fù)查，所有患者每年均接受肝臟B超、乳腺B超、胸片，必要時給予全身骨掃描。隨訪形式包括登門訪問、查閱電子病歷、電話訪問、患者來院門診。需要存檔的資料包括患者是否存活，是否復(fù)發(fā)、是否轉(zhuǎn)移等。

1.2.3 腫瘤大小測量及年齡分段 于患者入組時手術(shù)病理診斷測量，參考第六版AJCC標(biāo)準。以40歲為分界線，將≤40歲的患者歸為一組，將>40歲的患者歸為一組，統(tǒng)計復(fù)發(fā)率。

1.2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 觀察腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，清掃第一至第三站水平，至少收集10各淋巴結(jié)送檢；若清掃未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則判斷為陰性；若清掃到1個或1個以上腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則為陽性[6]。

1.2.5 分子分型 根據(jù)Her-2、PR、ER，進行分子分型，合并LunminalA型和LunminalB型，表示為LunminalA+B 型，另分為三陰性乳腺癌和Her-2陽性型[7]。陽性判斷[8]：ER和(或)PR為陽性，Her-2為陽性或陰性則歸為LuminalA+B型；Her-2陽性，PR呈陰性，ER呈陰性，則歸為Her-2陽性型；Her-2、PR、ER均呈陰性則歸為三陰性乳腺癌型。

1.2.6 乳腺癌TNM分期 根據(jù)第六版AJCC關(guān)于乳腺癌TNM分期進行。

1.2.7 保乳手術(shù)復(fù)發(fā)及評定標(biāo)準 保乳術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)[9]：經(jīng)過治療后腫瘤消失，但過一段時間后出現(xiàn)同樣的腫瘤，可分為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和局部復(fù)發(fā)。其中局部復(fù)發(fā)是指手術(shù)或放療等治療措施涉及的范圍內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，包括保乳術(shù)中的胸壁復(fù)發(fā)和乳房內(nèi)復(fù)發(fā)。轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是指經(jīng)血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移到治療措施未涉及的范圍，出現(xiàn)復(fù)發(fā)。本次評定復(fù)發(fā)標(biāo)準：經(jīng)穿刺活檢病理或手術(shù)腫塊切除病理確診，轉(zhuǎn)移由MRI、CT、全身骨掃描、B超等影像學(xué)確診，其中對側(cè)乳腺、頸部淋巴結(jié)均由病理活檢診斷。

1.2.8 質(zhì)量控制 嚴格制定和遵守納入標(biāo)準、排除標(biāo)準，嚴格收集研究對象；核對所有入組患者資料，確保資料全面、客觀，統(tǒng)一編碼并建立數(shù)據(jù)庫。由專業(yè)人員將資料輸入數(shù)據(jù)庫，檢查閱讀，以原始數(shù)據(jù)庫為準進行校對。

1.3 觀察指標(biāo)

對比不同年齡、不同腫瘤直徑、不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、不同Ki-67表達、不同乳腺癌TNM分期、不同病理類型和分子分型患者復(fù)發(fā)率；采用多因素分析找出復(fù)發(fā)危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)調(diào)查結(jié)果

120例患者，其中15例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為12.50%；術(shù)后3、4年復(fù)發(fā)增多，術(shù)后不同年限復(fù)發(fā)率比較無顯著差異，P>0.05。見表1。

表1 保乳術(shù)后復(fù)發(fā)情況調(diào)查結(jié)果

2.2 年齡、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67與保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

年齡≤40歲的患者中復(fù)發(fā)率較年齡>40歲的患者高，P<0.05；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者復(fù)發(fā)率較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者高，P均<0.05；腫瘤直徑≤4 cm患者復(fù)發(fā)率與腫瘤直徑>4 cm患者比較無顯著差異，P>0.05；KI-67陽性者復(fù)發(fā)率明顯高于陰性者，P<0.05，見表2。

2.3 乳腺癌分期、病理分型、分子分型與保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

乳腺癌TNM0期、Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期術(shù)后復(fù)發(fā)率比較，P>0.05；病理分型中原位癌、髓樣癌、粘液腺癌、浸潤性非特殊癌術(shù)后復(fù)發(fā)率比較差異不顯著，P>0.05；分子分型中Her-2陽性型術(shù)后復(fù)發(fā)率較其它分子分型高，P<0.05，見表3。

表3 乳腺癌分期、病理分型、分子分型與保乳術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)系(例，%)

2.4 多因素分析各指標(biāo)與保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

根據(jù)上一部分單因素分析，將年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、KI-67陽性、LuminalA+B型、Her-2陽性型、三陰性乳腺癌帶入方程用多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)保乳術(shù)后復(fù)發(fā)獨立危險因素為年齡、分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，P<0.05；其中年齡與復(fù)發(fā)呈負相關(guān)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高于無轉(zhuǎn)移者，Her-2陽性型患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高于其它分子分型患者，P<0.05。KI-67多因素分析下與復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系，P>0.05，見表4。

表4 多因素分析各指標(biāo)與保乳術(shù)復(fù)發(fā)的關(guān)系

3 討論

3.1 年齡與保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

本研究以40歲為分界線，將患者歸為≤40歲和>40歲兩組，發(fā)現(xiàn)隨訪4年后≤40歲的患者復(fù)發(fā)率高達19.51%，較>40歲組高，P<0.05。經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡與復(fù)發(fā)率呈負相關(guān)，B值=-0.785(P<0.05)。故本研究中年齡是影響乳腺癌保乳術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。郭嘉嘉等[10]研究者以35歲為界線，發(fā)現(xiàn)年齡≤35歲的患者保乳術(shù)后復(fù)發(fā)率較<35歲的患者復(fù)發(fā)率高，前者是后者復(fù)發(fā)率的2.52倍。周琨等[11]研究者按年齡將患者分為≤30歲組，31～40歲組和≥40歲組，發(fā)現(xiàn)三組復(fù)發(fā)率逐漸增高，多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡與復(fù)發(fā)率為負相關(guān)，即患者年齡越小，保乳術(shù)后乳腺癌復(fù)發(fā)幾率越高。目前尚不知為何年輕女性保乳術(shù)后乳腺復(fù)發(fā)率更高，考慮與年輕女性乳腺癌的特征(低分化、高擴散、浸潤性、容易浸潤血管)有關(guān)。因此建議年輕乳腺癌患者慎重選擇保乳手術(shù)，醫(yī)師對其做好充分的思想準備。

3.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是許多癌癥預(yù)后評估的重要觀察指標(biāo)，同時是復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。本研究中有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者占多數(shù)，且術(shù)后復(fù)發(fā)率(14.29%)高于無轉(zhuǎn)移組(4.55%)，P<0.05。多因素分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，是復(fù)發(fā)的獨立危險因素，P<0.05。吳暉等[12]研究者發(fā)現(xiàn)行保乳手術(shù)的乳腺癌患者中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率和死亡率更高，并確認淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為保乳術(shù)后乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡的獨立危險因素，但淋巴結(jié)陽性并不影響對側(cè)乳腺患癌的風(fēng)險。對術(shù)前已經(jīng)有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者應(yīng)慎用保乳術(shù)。

3.3 分子分型與保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

分子分型是近年來乳腺癌研究中的熱點項目，乳腺癌國際會議中退出Her-2、PR、ER、Ki67腫瘤分子標(biāo)記物進行乳腺癌分子分型。本研究經(jīng)Her-2、PR、ER陰陽性將乳腺癌進行分子分型。發(fā)現(xiàn)，Her-2陽性型患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高于其它分子分型患者，P<0.05，分子分型是保乳術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)獨立危險因素，P<0.05。腫瘤分化程度受激素受體影響，ER陽性則腫瘤細胞惡性程度較低，分化程度較高，侵襲性弱，術(shù)后復(fù)發(fā)率較同期ER陰性乳腺癌患者低[13]。ER陰性乳腺癌5年復(fù)發(fā)率較ER陽性乳腺癌高，且前者多有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，后者多有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，前者療效、預(yù)后較差。雌激素作用于ER能抑制Her-2，當(dāng)出現(xiàn)ER功能喪失或表達障礙時，Her-2明顯增強；而Her-2過表達的乳腺癌細胞具有更強DNA合成能力，腫瘤細胞增長快，具有較強侵襲能力，因此Her-2陽性者生存率較低，是工人的乳腺癌不良結(jié)局預(yù)測指標(biāo)[14-15]。

本研究結(jié)果顯示腫瘤大小、TNM分期、病例分型、KI-67表達均非保乳術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)獨立危險因素。這與目前多數(shù)研究結(jié)論一致。此外，手術(shù)切緣干凈與否是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要影響因素，標(biāo)本最外層組織與腫瘤距離太近是保乳術(shù)后復(fù)發(fā)重要因素。因此在本研究中力保標(biāo)本四周切緣呈陰性。

綜上所述，保乳術(shù)具有良好應(yīng)用前景，但需要掌握術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素，為手術(shù)指征嚴格把控、預(yù)后評估、治療等提供參考；對年齡較小、術(shù)前有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分子分型為Her-2陽性型的患者應(yīng)慎重選擇保乳術(shù)，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。