盧曉玉

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)是1種由可以產(chǎn)生肽類的細(xì)胞組成，具有侵襲性及轉(zhuǎn)移性的腫瘤[1]，主要發(fā)生在胃腸道和胰腺，即胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤(GEP-NET)。 由于該病缺乏典型的臨床表現(xiàn)，增加了臨床誤診的機(jī)會(huì)，同時(shí)由于GEP-NET缺乏特異的病理診斷特征，因此臨床上無(wú)法制定統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)[2]。本研究回顧性分析了18例無(wú)功能性闌尾NET的臨床病理特點(diǎn)，探討其與臨床預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析1998年1月至2012年12月在我院經(jīng)病理確診的18例無(wú)功能性闌尾NET患者的臨床資料，其中男性12例，女性6例，年齡35～78歲，平均(54.5±6.8)歲，臨床表現(xiàn)主要為右下腹痛，其中轉(zhuǎn)移性疼痛者13例，間斷性疼痛者5例，病程最短者8 h，最長(zhǎng)者反復(fù)發(fā)作7個(gè)月；伴有惡心、嘔吐及腹脹者10例，伴有發(fā)熱者4例，伴有腹瀉者4例。

1.2 方法

所有標(biāo)本均采用10%福爾馬林液進(jìn)行固定，常規(guī)取材，進(jìn)行石蠟包埋制片及HE染色，然后在光鏡下進(jìn)行觀察。首先在4倍鏡下查找組織及范圍，隨后對(duì)整個(gè)組織進(jìn)行查看并確定陽(yáng)性產(chǎn)物的表達(dá)位置，然后將該位置置于視野正中，換高倍鏡觀察。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果

結(jié)果顯示，18例患者中有9例出現(xiàn)白細(xì)胞升高，2例出現(xiàn)貧血；13例行B超檢查的患者中有4例提示腹腔包塊，大小為1.0×3.5 cm～3.0×5.0 cm。5例行CT檢查，提示闌尾區(qū)存在炎性包塊?；颊咝g(shù)前均未確診，12例診斷為急性闌尾炎，5例診斷為慢性闌尾炎，1例診斷為闌尾周圍膿腫。術(shù)中腫瘤部位分別位于尖端者10例，根部者5例，中段者3例，術(shù)中均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)及其他臟器轉(zhuǎn)移，因此所有患者術(shù)式均為單純性闌尾切除術(shù)。不同部位闌尾NET患者的年齡、性別構(gòu)成比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 巨檢

18例患者中，腫瘤直徑<1 cm者8例，1～2 cm者8例，>2 cm者2例；2例有黏膜糜爛，4例為斑塊型，10例為潰瘍型，另外2例分別為結(jié)節(jié)型和隆起型，其中腫瘤組織局限于黏膜層者3例，侵及黏膜下層及深肌層者6例，侵犯漿膜層者9例。所有腫瘤表面均無(wú)包膜，切面呈灰白或灰黃色，邊界不清，質(zhì)地較硬。不同部位闌尾NET患者的腫瘤大小及浸潤(rùn)深度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 不同部位闌尾NET臨床病理特點(diǎn)比較(例，%)

2.3 鏡檢

參照2010年WHO對(duì)無(wú)功能性闌尾NET的分型標(biāo)準(zhǔn)，將其分為G1、G2、G3或神經(jīng)內(nèi)分泌癌，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。本組18例患者中，G112例，G25例，G3或神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例。鏡下特點(diǎn)： G1，G2，腫瘤組織排列比較規(guī)則，形成梁索狀、島嶼狀、小管狀及巢狀等結(jié)構(gòu)，細(xì)胞形態(tài)比較規(guī)整，中等大小，呈圓形、卵圓形，胞質(zhì)豐富，呈淡嗜伊紅色或透亮，細(xì)胞核圓形，染色質(zhì)呈粗顆粒狀，無(wú)壞死，核分裂象罕見(jiàn)。G3或神經(jīng)內(nèi)分泌癌，腫瘤細(xì)胞形態(tài)不一，大小不等，呈圓形或卵圓形，胞漿呈中等量，核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)呈粗顆粒裝，核分裂象易見(jiàn)，可見(jiàn)壞死。不同部位闌尾NET患者的分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.4 預(yù)后

本組18例患者隨訪時(shí)間為8個(gè)月至9年，其中2例G1患者失訪，2例G2患者分別因肺部感染及糖尿病并發(fā)癥死亡，另外10例G1和3例G2患者術(shù)后未做化療，仍健在，無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，5年生存率達(dá)100%；1例 G3或神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者術(shù)后接受常規(guī)化療，于術(shù)后1年死亡。

3 討論

雖然神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分布廣泛，在全身臟器均有分布，但NET最常見(jiàn)于消化道[1]。國(guó)外資料表明[2]，NET的發(fā)病率逐漸上升，尤其是以小腸、闌尾NET居多，而直腸、胃和十二指腸少見(jiàn)，其中男性多見(jiàn)。本組研究中，入組的18例無(wú)功能性闌尾NET患者男女比例為2∶1，與報(bào)道的一致[2-3]。國(guó)外報(bào)道NET發(fā)病年齡在60歲左右，低于其他消化道腫瘤。國(guó)內(nèi)學(xué)者[4]報(bào)道NET發(fā)病年齡為3.5～76歲，平均47.2歲左右。而本組患者年齡35～78歲，年齡為(54.5±6.8)歲，略低于國(guó)外報(bào)道，但高于國(guó)內(nèi)，說(shuō)明中老年闌尾腫瘤患者要注意NET的可能。

NET患者多缺乏典型臨床表現(xiàn)，容易誤診，當(dāng)有功能性的NET伴有肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)，5-HT無(wú)法滅活，過(guò)多的腫瘤分泌相關(guān)物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹瀉、出汗、消瘦、面色潮紅等類癌綜合癥，也可以出現(xiàn)胰島素瘤樣低血糖表現(xiàn)[5]。由于本組患者均為無(wú)功能性NET，缺少有活性的腫瘤物質(zhì)釋放，因此，缺乏上述特異性表現(xiàn)。本次入組患者起病都較為隱匿，均以右下腹痛為主要臨床表現(xiàn)，病程比較緩慢，均未在早期發(fā)現(xiàn)病變，病程長(zhǎng)短不一，短至8 h，最長(zhǎng)7個(gè)月，部分患者伴有惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹脹、腹瀉，無(wú)伴類癌綜合癥。由于上述臨床表現(xiàn)很難與闌尾炎區(qū)別，因此本次入組的患者術(shù)前均未確診，均通過(guò)術(shù)后病理確診，術(shù)前診斷多為急性闌尾炎與慢性闌尾炎。當(dāng)然，本組18例患者無(wú)伴類癌綜合征，可能與未發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān)，術(shù)中也證實(shí)了這點(diǎn)，當(dāng)然不排除早期病例由于經(jīng)驗(yàn)不足，缺乏相應(yīng)的問(wèn)診，且多數(shù)患者住院后即刻通過(guò)手術(shù)或內(nèi)鏡取得病理學(xué)標(biāo)本進(jìn)行診斷，因此部分相關(guān)檢查尚未完善，所以術(shù)前均未確診。吳凡等[6]建議對(duì)于NET患者應(yīng)該盡量完善檢查，不能確診時(shí)方可考慮手術(shù)。我們通過(guò)對(duì)入組病例的資料進(jìn)行整理發(fā)現(xiàn)，18例患者實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查均無(wú)顯著特異性，實(shí)驗(yàn)室檢查可以有白細(xì)胞升高及貧血，而B(niǎo)超及CT檢查只能提示存在炎性包塊。由此看出，B超、CT等輔助手術(shù)對(duì)于闌尾NET確診尚有一定難度。入組患者行闌尾切除術(shù)結(jié)果顯示，NET在闌尾各段均可分布，而位于尖端者較多，約占55.6%(10/18)。有研究顯示[7]，消化系統(tǒng)NET易于出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移，腫瘤體積大小與轉(zhuǎn)移有關(guān)，認(rèn)為直徑<1cm者轉(zhuǎn)移機(jī)率較小，而>2 cm者轉(zhuǎn)移機(jī)率較大，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本次研究中，18例無(wú)功能性闌尾NET患者中，腫瘤直徑<1 cm者居多，為16例，僅有2例直徑超過(guò)2 cm，所有患者術(shù)中均未發(fā)現(xiàn)臟器及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤外觀以潰瘍型多見(jiàn)，黏膜糜爛型及斑塊也較常見(jiàn)，腫瘤表面均無(wú)包膜，邊界不清，質(zhì)地較硬，因此單純從外觀很難與其他腫瘤區(qū)別。

NET診斷主要依靠光鏡下組織學(xué)特點(diǎn)，本組18例患者均為活檢后直接鏡檢診斷，當(dāng)診斷有困難時(shí)，可以輔助免疫組化染色標(biāo)記。由于NET是一個(gè)從高向低分化的腫瘤譜系，因此其病理形態(tài)及預(yù)后也各不一樣。一般說(shuō)來(lái)，胃腸道NET是低度惡性的，生長(zhǎng)較為緩慢，但具有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)潛能[8]。據(jù)報(bào)道[9]，無(wú)功能性闌尾NET級(jí)別越低，預(yù)后越好。而治療方面，可以選擇手術(shù)聯(lián)合生長(zhǎng)抑素類似物及化療等。目前常用化療藥物包括5-氟尿嘧啶、順鉑等常規(guī)化療藥物，主要用于全身治療，尚無(wú)單一有效化療藥物[10]。本組18例患者除失訪與其他原因死亡的患者外，13例G1，G2患者未做化療，均健在，其5年生存率可達(dá)100%，而1例 G3或神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者術(shù)后接受常規(guī)化療，于術(shù)后1年死亡。這與報(bào)道生存預(yù)后有明顯差異。原因可能與臨床分期有關(guān)，臨床認(rèn)為對(duì)腫瘤直徑<2 cm可完整切除者，即使累及漿膜層，均可通過(guò)手術(shù)治愈，而一旦病變發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則建議術(shù)后常規(guī)化療[11]。本組G1，G2患者僅通過(guò)手術(shù)切除未做進(jìn)一步的化療，5年生存率達(dá)100%，存活期間無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。所以我們認(rèn)為，對(duì)于無(wú)功能性NET患者，在盡早明確診斷的同時(shí)，應(yīng)該了解是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及細(xì)胞分化程度，以盡可能進(jìn)行根治性手術(shù)切除，這是影響預(yù)后的主要因素。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏高質(zhì)量的無(wú)功能性闌尾NET循證醫(yī)學(xué)資料，我們本次研究由于標(biāo)本數(shù)量較少，結(jié)論尚有一定不足，我們希望可以進(jìn)一步擴(kuò)大病例，完善相關(guān)結(jié)論。