曹慶柱

肝癌是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界每年大約有689700名患者死于肝癌，而我國(guó)大約占一半以上[1-2]。治療肝癌最好的方法是進(jìn)行癌瘤根治性切除，但是由于肝癌發(fā)病過(guò)程隱匿，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬于中、晚期，只有極少部分患者具有外科手術(shù)切除機(jī)會(huì)，且在這些進(jìn)行手術(shù)切除的患者中有80%以上會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[3]。近年來(lái)，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、微波消融(PMCT)等介入治療方法的出現(xiàn)成為臨床治療中晚期肝癌患者的新方法[4]。研究發(fā)現(xiàn)，采用單一肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對(duì)肝癌患者治療效率較低，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，且多次治療易損傷肝功能[5]。而微波消融在肝癌患者的治療過(guò)程中發(fā)揮著明顯的優(yōu)勢(shì)[6]。據(jù)此，本研究以122例肝癌患者作為研究對(duì)象，探討肝動(dòng)脈灌注化療栓塞聯(lián)合微波消融治療中晚期肝癌患者的臨床治療效果及其對(duì)肝癌患者細(xì)胞免疫及體液免疫功能的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

病例來(lái)源于2015年6月至2017年6月在我院進(jìn)行住院治療的原發(fā)性肝癌患者122例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查及病理學(xué)診斷均符合第8版外科學(xué)原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)，無(wú)手術(shù)切除可能性；③Karnofsky功能評(píng)分70分；④符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，患者知情同意，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①門靜脈壓明顯升高者；②近1個(gè)月有過(guò)手術(shù)史；③合并有心、肝、腎、骨髓等系統(tǒng)疾病者；④近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病等臨床癥狀者。按隨機(jī)數(shù)字表法將122例納入病例分為對(duì)照組和觀察組，每組61例。對(duì)照組給予單一肝動(dòng)脈灌注化療栓塞法，觀察組給予肝動(dòng)脈灌注化療栓塞法聯(lián)合微波消融。對(duì)照組：年齡45～78歲，平均年齡(59.3±2.4)歲；男性38例，女性23例；AFP水平≥400/L 40例，<400/L 21例；Child A級(jí)32例，Child B級(jí)29例。觀察組：年齡44～76歲，平均年齡(58.1±3.1)歲；男性37例，女性24例；AFP水平≥400/L 41例，<400/L 20例；Child A級(jí)33例，Child B級(jí)28例。兩組患者在一般資料等方面不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE) 采用改良的Seldinger技術(shù)，經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，置入導(dǎo)管至肝動(dòng)脈，并行數(shù)字減影血管造影，明確腫瘤病灶供血?jiǎng)用}。肝動(dòng)脈灌注栓塞藥物選用氟尿苷700～1 000 mg、奧沙利鉑100～200 mg、表柔比星20～100 mg，選擇以上3種藥物中的一種或兩種與超液態(tài)碘化油20～30 mL進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注栓塞，手術(shù)過(guò)程中若伴有肝動(dòng)脈-門靜脈瘺時(shí)或供血?jiǎng)用}血流豐富時(shí)可加用明膠海綿栓塞。

1.2.2 肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)聯(lián)合微波消融(PMCT) 在行TACE治療3～4周后進(jìn)行PMCT治療，PMCT治療方法：行肝臟CT，明確腫瘤的大小及部位，術(shù)前給予鹽酸異丙嗪、鹽酸哌替啶進(jìn)行鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，手術(shù)過(guò)程中密切關(guān)注患者各項(xiàng)生命指征。根據(jù)腫瘤的具體位置選擇合適的穿刺部位及穿刺途徑，并設(shè)置適宜大小的微波參數(shù)。大多數(shù)情況下選擇在CT引導(dǎo)下經(jīng)過(guò)正常肝臟1 cm作為穿刺點(diǎn)，并巧妙避開(kāi)腸胃管、重要神經(jīng)血管，微波消融功率多設(shè)置為50～60 W，時(shí)間為20～30 min，對(duì)于腫瘤病灶直徑>5 cm進(jìn)行多刀、分點(diǎn)、分次消融，治療結(jié)束前再次行肝臟全面CT掃描，確保腫瘤已完全被微波消融覆蓋，排除血(氣)胸、出血、腫瘤破裂等并發(fā)癥的發(fā)生，治療結(jié)束后退針時(shí)行針道消融，避免腫瘤沿針道發(fā)生種植轉(zhuǎn)移及術(shù)后出血。術(shù)前、術(shù)后3天采集患者空腹靜脈血，采用免疫比濁法檢測(cè)IgA、IgM、IgG、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平變化，所有試劑及耗材均購(gòu)于上海必幫生物科技有限公司，采用密度梯度離心法分離外周血中的有核細(xì)胞，進(jìn)行染色，溶血反應(yīng)時(shí)間為15 min，在流式細(xì)胞儀上檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞的變化情況，采用Cellquest軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.3 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)WHO制定的關(guān)于實(shí)體瘤治療效果的診斷標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：病灶消失時(shí)間持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解(PR)：病灶最大直徑縮小總和>30%；疾病進(jìn)展(PD)：病灶最大直徑增加>20%或有新的腫瘤病灶產(chǎn)生；疾病穩(wěn)定(SD)：介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間?？傆行?(CR+PR)/總患者數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者臨床治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率，檢測(cè)術(shù)前、術(shù)后3天患者外周血體液免疫(IgA、IgM、IgG、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4)及細(xì)胞免疫(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞)指標(biāo)水平變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較

對(duì)照組有40例患者治療有效，總有效率為65.57%；觀察組有56例患者治療有效，總有效率為91.80%，觀察組的治療有效率明顯高于對(duì)照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后體液免疫指標(biāo)比較

與治療前相比，對(duì)照組IgM、IgG水平明顯升高，補(bǔ)體C3水平明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；與治療前相比，觀察組IgM、IgG水平明顯升高，補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；與對(duì)照組治療后相比，觀察組治療后IgM、IgG水平明顯升高，補(bǔ)體C3水平明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后體液免疫指標(biāo)比較

2.3 兩組患者細(xì)胞免疫功能指標(biāo)變化情況

與治療前相比，對(duì)照組CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞明顯升高，CD8+明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；與治療前相比，觀察組CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞明顯升高，CD8+明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組CD4+明顯升高、CD8+明顯降低、CD4+/CD8+升高、NK細(xì)胞增多，兩組治療后比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者細(xì)胞免疫功能指標(biāo)變化情況

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)情況主要表現(xiàn)為肝功能損害、脫發(fā)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制，對(duì)照組總共有11例患者發(fā)生不良反應(yīng)，觀察組有12例患者發(fā)生不良反應(yīng)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

原發(fā)性肝癌在臨床上非常常見(jiàn)，多由于肝內(nèi)膽管細(xì)胞或肝細(xì)胞發(fā)生腫瘤病變[8]。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為肝臟腫大、疼痛、消瘦乏力等，晚期時(shí)表現(xiàn)為多器官衰竭、腹水、黃疸、惡病質(zhì)以及出血等[9]。發(fā)病初期癥狀不明顯，確診時(shí)多為中晚期，具有極高死亡率及復(fù)發(fā)率，給患者生命造成了嚴(yán)重的威脅[10]。研究表明，在原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)具有一定量的免疫抑制因子，可抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。活化后的NK細(xì)胞可直接與腫瘤細(xì)胞作用，殺死腫瘤細(xì)胞，抑制癌瘤的擴(kuò)大[11]。T淋巴細(xì)胞可分為多種亞群，主要包括CD4+和CD8+，兩者在正常人體內(nèi)處于平衡，使免疫系統(tǒng)維持穩(wěn)定。CD4+是輔助性T細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體受到外界傷害時(shí)，可輔助性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，并具有誘導(dǎo)下游靶向因子的作用；CD8+屬于抑制性T細(xì)胞，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移功能[12-13]。CD4+/CD8+體現(xiàn)了機(jī)體的免疫功能，當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí)，CD4+/CD8+比值會(huì)降低，反之，當(dāng)機(jī)體免疫功能增強(qiáng)時(shí)，CD4+/CD8+比值會(huì)升高[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，采用TACE法治療原發(fā)性肝癌后，只有6%癌組織出現(xiàn)壞死，而殘留的腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的增殖活性，而且在TACE術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)患者可能更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或肝內(nèi)播散，導(dǎo)致病情加重[15]。Wai等[16]研究發(fā)現(xiàn)，多次進(jìn)行TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌可得到較好的遠(yuǎn)期治療效果，但是在某種程度上可導(dǎo)致肝硬化病情加重。亦有研究表明，TACE術(shù)可使因慢性乙肝病毒導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌患者乙肝DNA病毒增殖活躍，導(dǎo)致肝功能惡化[17]。微波消融治療在近年來(lái)得到迅猛發(fā)展，是除了手術(shù)切除、介入治療之外的有效治療手段，因腫瘤細(xì)胞不耐熱，當(dāng)腫瘤局部組織溫度升高到53 ℃～61 ℃時(shí)，癌細(xì)胞就會(huì)發(fā)生壞死，而微波消融則主要通過(guò)其熱效應(yīng)，通過(guò)微波天線將能量傳導(dǎo)入瘤體內(nèi)，使癌細(xì)胞發(fā)生壞死，達(dá)到局部根除腫瘤的目的[18-19]。微波參數(shù)設(shè)置為90 W、6～9 min、6 cm時(shí)即可使電極單根熱凝達(dá)到最大有效直徑范圍，對(duì)于直徑<3 cm的小肝癌來(lái)說(shuō)，單次熱凝即可達(dá)到根治腫瘤的目的，使腫瘤組織完全壞死，達(dá)到與手術(shù)切除相同的效果[20-21]。因此，微波消融被認(rèn)為是根治小肝癌的手段之一。

本研究結(jié)果表明，采用肝動(dòng)脈灌注化療栓塞及微波消融聯(lián)合治療中晚期肝癌效果優(yōu)于單一使用肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)，微波消融熱療后使腫瘤細(xì)胞釋放抗原，刺激免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。微波消融可解除抑制因子對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的抑制作用，使機(jī)體恢復(fù)免疫應(yīng)答功能。TACE聯(lián)合PMCT治療中晚期肝癌可針對(duì)性的殺死腫瘤細(xì)胞，把對(duì)正常細(xì)胞的傷害降到最低，并提高機(jī)體免疫功能，獲得良好的臨床治療效果，值的臨床推廣使用。