汪玉芳，柯金勇，柯善棟

鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，湖北 黃石4350000

原發(fā)性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma，PGL）是最常見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，是繼腺癌后第二大胃惡性腫瘤，其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是PGL常見的亞型，占全部病例的50%～60%[1-2]。對(duì)于原發(fā)性胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（primary gastric-DLBCL，PG-DLBCL）的治療，目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的方案。近年來，手術(shù)治療PG-DLBCL的作用逐漸減弱，這是因?yàn)榻?jīng)保守治療的患者預(yù)后有所改善[3]。此外，對(duì)于幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）相關(guān)的DLBCL，可能僅通過Hp根除治療便可改善患者的生存情況[4]。既往有報(bào)道認(rèn)為，對(duì)PG-DLBCL患者采用以化療為基礎(chǔ)的綜合治療，患者的1年生存率約為80%，3年生存率約為70%[5]，但該結(jié)果并未獲得廣泛認(rèn)可，關(guān)于預(yù)后影響因素的報(bào)道也較少，且患者預(yù)后仍有待提高，對(duì)此有進(jìn)一步研究的價(jià)值。本研究回顧性分析了184例PG-DLBCL患者的臨床資料及隨訪資料，探討了PG-DLBCL患者的生存情況及其影響因素，以期為臨床評(píng)估預(yù)后提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年6月至2012年12月鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院收治的184例PG-DLBCL患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)或內(nèi)鏡活檢病理學(xué)確診為PG-DLBCL；②主要病灶集中在胃部，伴或不伴有消化道癥狀；③臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤者；②隨訪過程中因非腫瘤因素死亡或隨訪資料不全者。184例患者中，男85例，女99例，年齡20～83歲，平均（54.0±9.2）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 記錄患者的治療方案184例患者中，68例（37.0%）患者行全胃切除或部分切除且術(shù)后聯(lián)合化療，114例（62.0%）患者接受了單純化療，2例（1.1%）高齡（分別為81歲和83歲）且Lugano分期為Ⅱ期的患者僅接受了單純的抗Hp治療。80例（43.5%）Hp陽(yáng)性患者均接受了抗Hp治療?；煵捎铆h(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP）方案或CHOP樣化療方案。120例（65.2%）患者還聯(lián)合了利妥昔單抗治療。

1.2.2 收集患者的臨床資料及隨訪資料 所有患者均隨訪5年，首次隨訪為確診PG-DLBCL后3個(gè)月，之后每隔3個(gè)月通過門診或電話隨訪1次。終點(diǎn)事件為患者因PG-DLBCL疾病進(jìn)展死亡。記錄患者的資料：性別（男/女），年齡（≤65歲和﹥65歲），細(xì)胞起源[生發(fā)中心型（germinal center B-cell，GCB型）、非生發(fā)中心型（non-GCB型）]，Lugano分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期），B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕），血紅蛋白（hemoglobin，HGB）水平，白蛋白（albumin，ALB）水平，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，β2微球蛋白水平，聯(lián)用利妥昔單抗（是/否），Hp感染（有/無(wú)）。根據(jù)淋巴瘤Lugano分期不同，將患者分為早期（Ⅰ、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ、Ⅳ期）；根據(jù)HGB水平不同，將患者分為HGB﹤100 g/L組和HGB≥100 g/L組[6]；根據(jù)ALB水平不同，將患者分為ALB﹤35 g/L組和ALB≥35 g/L組[7]；根據(jù)LDH水平不同，將患者分為L(zhǎng)DH升高組和LDH正常組，LDH﹥271 U/L為升高；根據(jù)β2微球蛋白水平不同，將患者分為β2微球蛋白正常組和β2微球蛋白升高組，β2微球蛋白﹥2.53 mg/L為升高[8]。觀察記錄每例患者的生存時(shí)間。胃腸道Lugano分期：Ⅰ期，局限于胃腸道（單發(fā)或多發(fā)非連續(xù)病灶）；Ⅱ期，侵及腹腔；Ⅱ1期，累及局部淋巴結(jié)；Ⅱ2期，累及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)；Ⅲ期，穿透漿膜層，侵及鄰近器官或組織；Ⅳ期，病變播散累及結(jié)外器官或同時(shí)侵及膈上淋巴結(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析，以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

所有PG-DLBCL患者均隨訪5年，其中4例（2.2%）患者失訪，125例（67.9%）患者至隨訪結(jié)束時(shí)仍然生存，其余55例（29.9%）患者均因PG-DLBCL進(jìn)展死亡。PG-DLBCL患者的1、3、5年總生存率分別為88.3%、71.5%和67.9%。（圖1）

圖1 PG-DLBCL患者的生存曲線

2.2 PG-DLBCL患者預(yù)后影響因素的單因素分析

將可能影響患者生存率的因素，如性別、年齡、細(xì)胞起源、Lugano分期、B癥狀、HGB水平、ALB水平、LDH水平、β2微球蛋白水平、是否聯(lián)用利妥昔單抗、有無(wú)Hp感染，納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，Lugano分期、有無(wú)B癥狀、HGB水平、ALB水平、LDH水平、β2微球蛋白水平、是否聯(lián)用利妥昔單抗、有無(wú)Hp感染對(duì)PG-DLBCL患者的預(yù)后有影響（P﹤0.05）；而性別、年齡、細(xì)胞起源對(duì)PG-DLBCL患者的預(yù)后無(wú)影響（P﹥0.05）。（表1）

2.3 PG-DLBCL患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示，有無(wú)B癥狀、HGB水平、ALB水平、β2微球蛋白水平、有無(wú)Hp感染對(duì)PG-DLBCL患者的預(yù)后無(wú)影響（P﹥0.05）；而Lugano分期、LDH水平和是否聯(lián)用利妥昔單抗是PGDLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（RR=2.323、1.792、0.399，P﹤0.05）。（表2）

表1 PG-DLBCL患者預(yù)后影響因素的單因素分析

表2 PG-DLBCL患者預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討論

DLBCL是一種高度惡性的胃淋巴瘤，關(guān)于PG-DLBCL的治療，胃切除術(shù)的效果仍存在爭(zhēng)議。手術(shù)曾被用作PG-DLBCL的一線治療方案，然而有研究表明，根治性胃切除術(shù)治療PG-DLBCL是有爭(zhēng)議的，被認(rèn)為是不必要的，建議進(jìn)行姑息治療，僅作為在嚴(yán)重穿孔或出血時(shí)的緊急處理[9]。但手術(shù)在治療早期胃惡性淋巴瘤方面優(yōu)勢(shì)突出，能使患者的5年生存率達(dá)到50%[10]，也有研究認(rèn)為，無(wú)論是早期還是晚期胃惡性淋巴瘤，術(shù)后的輔助化療可明顯提高治愈率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[11]。

PG-DLBCL最常見的癥狀是上腹痛、惡心嘔吐、體重減輕和消化道出血[12]，因其臨床特征與其他胃腸道疾病，尤其是胃腸道腫瘤基本沒有區(qū)別，影像學(xué)表現(xiàn)和血常規(guī)指標(biāo)也不典型，故較難鑒別，誤診率高，以往研究發(fā)現(xiàn)其5年生存率僅為53.4%[13]。內(nèi)鏡和活檢是確診PG-DLBCL最可靠的方法[14-15]。近年來，內(nèi)鏡不斷普及，PG-DLBCL的診斷率較之前明顯提高，及時(shí)的治療提高了患者的生存率。本研究發(fā)現(xiàn)，PG-DLBCL患者的1、3、5年總生存率分別為88.3%、71.5%和67.9%，高于以往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果[7,13]。這可能與內(nèi)鏡的使用、治療方案不同以及樣本差異有關(guān)。因此，進(jìn)一步研究標(biāo)準(zhǔn)化的診療方案，可為評(píng)估預(yù)后提供更加精準(zhǔn)的參考，以切實(shí)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

研究報(bào)道，女性、低分化、手術(shù)切除、依從性良好的胃淋巴瘤患者預(yù)后較好；而年齡﹥60歲、疾病晚期、LDH水平升高與預(yù)后不良有關(guān)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，Lugano分期為Ⅲ～Ⅳ期、LDH水平升高的PG-DLBCL患者預(yù)后較差，而化療聯(lián)合利妥昔單抗的患者預(yù)后較好。眾所周知，分期較晚的腫瘤患者常伴有其他器官受累，患者疾病負(fù)擔(dān)增加，預(yù)后較差。另外，腫瘤細(xì)胞主要通過無(wú)氧呼吸獲得能量，DLBCL細(xì)胞在無(wú)氧的微環(huán)境中，通過糖酵解產(chǎn)生乳酸，獲取ATP提供能量，而LDH及其同工酶參與催化丙酮酸產(chǎn)生乳酸。正因?yàn)長(zhǎng)DH在無(wú)氧呼吸中發(fā)揮重要作用，因此LDH可以反映DLBCL的生長(zhǎng)代謝情況，即患者的腫瘤負(fù)荷。已有研究表明，DLBCL患者的血清LDH-5水平與腫瘤的侵襲性、患者發(fā)生耐藥的比例及預(yù)后不良呈正相關(guān)[18]。與上述因素作用相反的是，利妥昔單抗可以通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、直接凋亡作用，以及通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。Prouet等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗與CHOP或其他蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合使用后，DLBCL患者的結(jié)局有所改善，與DLBCL對(duì)利妥昔單抗治療敏感有關(guān)，提高了治療效率。本研究樣本量較小，且納入觀察的指標(biāo)有限，只能初步推測(cè)部分對(duì)PGDLBCL預(yù)后可能有影響的因素，若要全面詳細(xì)地掌握預(yù)后因素，還需多中心大樣本的臨床研究。

綜上所述，當(dāng)臨床確診PG-DLBCL時(shí)，要明確其分期及LDH水平，Lugano分期為Ⅲ～Ⅳ期以及LDH水平升高的患者預(yù)后可能較差，合理使用利妥昔單抗可以改善患者預(yù)后。