陳衛(wèi)東，劉懷民，張鳳仙，馬科

商丘市第四人民醫(yī)院1腎內科，3腫瘤科，河南 商丘476005

2河南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合科，鄭州4500520

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，早期發(fā)現(xiàn)可采用外科手術治療。然而，部分患者初診時已發(fā)生轉移或在根治術后出現(xiàn)局部復發(fā)或轉移，即轉移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）。mRCC對常規(guī)放化療不敏感，目前多以靶向治療和免疫治療為主[1-5]。作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，舒尼替尼具有抗血管生成和抗腫瘤增殖的雙重作用，并被推薦為mRCC的一線治療藥物[6-9]。然而，有關舒尼替尼對mRCC患者生活質量的影響及不同轉移部位的療效是否存在區(qū)別的報道較少見。本研究回顧性分析75例mRCC患者的臨床資料，旨在探討舒尼替尼治療mRCC的療效及對患者生活質量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2017年6月商丘市第四人民醫(yī)院收治的75例mRCC患者的臨床資料。納入標準：①經(jīng)組織學和（或）細胞學檢查證實為mRCC；②無骨髓、心、肝、腎等功能嚴重受損；③生存時間﹥6個月，KPS評分﹥60分；④至少有一處可測量病灶；⑤既往未接受過抗腫瘤治療。排除標準：①出現(xiàn)腫瘤腦轉移者；②缺乏影像學可測量腫瘤組織者；③過敏體質者；④凝血功能、甲狀腺功能異常者；⑤接受其他抗腫瘤治療者；⑥依從性差者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對照組（n=32）和觀察組（n=43）。對照組患者接受白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和重組人干擾素α-2b（recombinant human interferon α-2b，IFNα-2b）治療，觀察組患者接受舒尼替尼治療。對照組中，男22例，女10例；年齡（63.4±6.8）歲；病理類型：透明細胞癌27例，乳頭狀細胞癌2例，肉瘤樣腎細胞癌、混合細胞癌和集合管癌各1例；轉移部位：局部復發(fā)或淋巴結轉移19例，肺轉移13例，軟組織轉移7例，肝轉移4例，骨轉移2例。觀察組中，男30例，女13例；年齡（64.0±6.2）歲；病理類型：透明細胞癌35例，乳頭狀細胞癌4例，肉瘤樣腎細胞癌和混合細胞癌各2例；轉移部位：局部復發(fā)或淋巴結轉移25例，肺轉移16例，軟組織轉移10例，肝轉移4例，骨轉移3例，腦轉移1例。兩組患者的性別、年齡、病理類型及轉移部位比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥ 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受IL-2和IFNα-2b治療，皮下注射IL-2，每次60～100萬IU/m2，每天1次，每周3次；肌內注射IFNα-2b，600萬IU/d，每天1次，每周3次。IL-2和IFNα-2b交替應用。如不良反應難以耐受，IFNα-2b可減半，如仍難以耐受，可以停用。觀察組患者口服蘋果酸舒尼替尼，起始劑量為每次50 mg，每天1次，持續(xù)用藥4周，休息2周，循環(huán)用藥（4/2方案）；不能耐受者予以2/1方案，即予舒尼替尼膠囊50 mg，用藥2周，休息1周，循環(huán)用藥。直至患者出現(xiàn)無法耐受的藥物不良反應或疾病進展而停藥。每6周評價一次安全性，完成12周的治療方可評價療效。

1.3 療效評價

依據(jù)WHO實體瘤療效評價標準[10]進行療效評價：完全緩解（complete response，CR），所有可見病變完全消失并至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少﹥50%，維持4周以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR和疾病進展（progressive disease，PD）之間；PD，腫瘤病灶兩徑乘積增大﹥25%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 生活質量評價

生活質量評價依據(jù)歐洲癌癥研究與治療組織的生活質量核心問卷（EORTC QLQ-C30）。該問卷包括1個總體健康狀況、5個功能領域、3個主要癥狀、含5個反映癥狀和1個反映經(jīng)濟狀況的單項?？傮w健康狀況及功能領域分值越高，表明功能狀況越好；主要癥狀及單項分值越高，表明癥狀越重。

1.5 不良反應評價

觀察并記錄用藥過程中的不良反應，依據(jù)美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的CTCAE3.0評價標準[11]進行不良反應的評價。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

所有患者均完成12周以上的治療，可以評價療效。觀察組和對照組患者的ORR分別為13.95%（6/43）和 6.25%（2/32），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.477，P=0.490）；觀察組患者的DCR為76.74%（33/43），高于對照組的53.12%（17/32），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.606，P=0.032）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 不同轉移部位mRCC患者的近期療效

對照組和觀察組中，分別有19例和25例患者發(fā)生局部復發(fā)或淋巴結轉移，其ORR分別為5.26%（1/19）和12.00%（3/25），DCR分別為52.63%（10/19）和56.00%（14/25），差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。對照組和觀察組中，分別有13例和16例患者發(fā)生肺轉移，其ORR分別為0（0/13）和6.25%（1/16），DCR分別為30.77%（4/13）和68.75%（11/16），差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。對照組和觀察組中，分別有7例和10例患者發(fā)生軟組織轉移，其ORR 分別為 14.29%（1/7）和20.00%（2/10），DCR分別為57.14%（4/7）和80.00%（8/10），差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。對照組和觀察組中，均有4例患者發(fā)生肝轉移，治療后均為PD。對照組2例患者發(fā)生骨轉移，治療后均為PD；觀察組中3例患者發(fā)生骨轉移，治療后均為PD。對照組患者中無腦轉移；觀察組中1例患者發(fā)生腦轉移，治療后為PD。

2.3 生活質量的比較

治療前，兩組患者在功能領域、主要癥狀、單項及總體健康狀況方面的評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者的生活質量均有不同程度的下降，表現(xiàn)為軀體功能評分降低，疲勞、惡心嘔吐、食欲降低、便秘、腹瀉評分升高，總體健康狀況評分下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。治療后兩組患者的各項生活質量評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者EORTCQ LQ-C30評分的比較（±s）

表2 兩組患者EORTCQ LQ-C30評分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

主要癥狀疲勞惡心嘔吐疼痛單項呼吸困難睡眠障礙食欲降低便秘腹瀉經(jīng)濟困難總體健康狀況觀察組（n=43）治療前 治療后44.7±5.5 40.2±8.3 49.3±4.7 55.6±7.8 61.8±8.9 39.8±4.0*40.4±5.5 49.7±5.1 54.6±4.3 60.3±6.9 53.1±6.1 33.8±3.1 32.4±2.4 67.0±4.4*38.1±2.5*32.2±2.8 52.7±5.4 33.9±4.0 32.3±3.2 60.0±7.1*36.5±4.2*31.0±3.9 26.6±3.4 30.4±5.6 41.5±4.1 27.7±5.0 28.7±2.5 42.1±3.7 56.7±4.2 27.1±3.4 30.1±4.4 50.5±3.7*33.4±4.4*35.4±4.8*41.2±2.5 51.6±3.1*26.0±3.3 30.7±3.8 42.3±6.0 27.9±7.3 28.3±3.0 42.7±4.9 56.3±5.6 26.3±4.7 30.5±3.6 47.8±5.9*32.3±4.3*34.1±2.6*41.6±5.3 52.6±3.8*

2.4 不良反應發(fā)生率的比較

觀察組患者發(fā)熱、肝功能異常和疲勞的發(fā)生率均低于對照組，皮膚黏膜反應、高血壓和甲狀腺功能減退的發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。通過對癥治療后，不良反應均得到控制，患者可耐受。（表3）

表3 兩組患者不良反應發(fā)生率的比較

3 討論

von Hippel-lindau（VHL）基因失活（包括突變、甲基化或雜合性丟失）以及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）高表達是mRCC發(fā)病的重要機制之一，作用于上述靶點的藥物可對mRCC發(fā)揮較好的治療作用。舒尼替尼可作用于VEGF、PDGF、干細胞因子受體（stem cell factor receptor，SCFR）、集落刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）受體等多種酪氨酸激酶受體，可直接抑制腫瘤血管生成及腫瘤轉移，從而一線作用于mRCC[6-9]。生活質量是全面評價生活優(yōu)劣的概念，也是評價藥物療效的重要指標之一。國外文獻中僅檢索到1篇采用EORTC QLQ-C30量表和腎癌癥狀指數(shù)（functional assessment of cancer therapy-kidney symptom index-15，F(xiàn)KSI-15）量表評價藥物治療后mRCC患者生活質量的報道[12]；國內也僅有1篇以Karnofsky評分（即KPS評分）為指標評價舒尼替尼對mRCC患者生活質量影響的研究[13]，但KPS評分僅從體力狀況方面進行評價，不能全面反映藥物的影響。因此，本研究采用了具有腫瘤專屬性的EORTC QLQ-C30量表[14-16]進行評價。同時，研究中還比較了不同腫瘤轉移部位療效間的差異。

本研究結果顯示，采用舒尼替尼治療的觀察組患者的DCR較接受免疫治療的對照組高（76.74%vs53.12%，P﹤0.05），表明舒尼替尼療效更好，與汪峰等[17]報道的結果一致。宋繼文等[18]研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼一線治療轉移性腎癌時，對不同器官組織轉移灶的有效性存在差異，緩解病例多為局部復發(fā)及肺轉移病灶，進展病例為骨、肝、腦轉移病灶，并推測肺轉移和軟組織轉移等實體病灶的生長更依賴微血管形成，因此對舒尼替尼更為敏感。然而，本研究結果顯示，舒尼替尼對不同器官組織轉移灶的有效性雖有差別，但差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），是否與樣本量過少有關，仍有待繼續(xù)研究。張華峰等[19]報道，舒尼替尼對肝轉移患者的總有效率為60.0%，遠高于本研究，可能與兩個研究納入的肝轉移患者數(shù)量均較少有關（張華峰的研究中肝轉移患者5例，本研究中為4例）。在不良反應方面，治療后觀察組患者發(fā)熱、肝功能異常和疲勞的發(fā)生率較低，與EORTC QLQ-C30量表中疲勞評分較低相一致；皮膚黏膜反應、高血壓和甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，可能與舒尼替尼抑制正常新生組織的血管生成有關[17]。由于甲狀腺功能減退早期以疲勞等不典型癥狀為主，需及時檢測體內甲狀腺激素水平以確診并予以對癥治療。需要指出的是，關于舒尼替尼2/1方案的療效、耐受性是否較4/2方案好的報道不一[20-21]，專家建議，在沒有充分數(shù)據(jù)支持的情況下，仍應以舒尼替尼4/2方案為mRCC的初始治療方案，后續(xù)如出現(xiàn)劑量依賴的不良反應方可考慮換用舒尼替尼2/1方案[22]。因此，本研究也以舒尼替尼4/2方案為初始治療方案，不能耐受者才改用2/1方案。

綜上所述，舒尼替尼治療mRCC療效肯定，不良反應可耐受，對于患者的長期隨訪觀察仍在進行中。然而，本研究為單中心回顧性研究，這一結論仍有待多中心、多樣本研究的進一步驗證。