張金秋，張毅鵬，黃立，王艷華

1秦皇島市婦幼保健院婦一科，河北 秦皇島066000

2秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，河北 秦皇島0660000

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤之一，預(yù)后較差，發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)。癌性腹腔積液是惡性腫瘤患者最為常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)下肢水腫、呼吸困難、食欲減退、乏力、活動(dòng)受限等癥狀，還可促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)展，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1-2]。卵巢癌早期無特征性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)已到晚期，存在臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已錯(cuò)失根治性手術(shù)良機(jī)。因此，尋找一種安全有效的卵巢癌治療方法已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)[3]。腫瘤熱療是繼手術(shù)、放療、化療和生物治療后的又一種腫瘤治療方法，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖?；熉?lián)合局部熱療是臨床上公認(rèn)的治療腫瘤最有效的輔助治療方法之一，而鉑類化療是臨床中標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[4]。兩者聯(lián)合可起到協(xié)同的腫瘤殺傷及增敏作用，可使腫瘤縮小甚至消失，且不良反應(yīng)少。本研究探討了腹腔灌注順鉑聯(lián)合深部熱療治療晚期卵巢癌的近期療效及對(duì)腹腔積液控制情況的影響，旨在為晚期卵巢癌的治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年2月至2016年3月秦皇島市婦幼保健院收治的60例卵巢癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)彩超、CT等影像學(xué)檢查及病理、細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為卵巢癌；②合并腹腔積液；③KPS評(píng)分≥60分；④生存時(shí)間＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有化療禁忌證者；②因其他原因無法完成放療計(jì)劃者；③伴有嚴(yán)重的肝腎功能異常者；④伴有血液性疾病或急性感染者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（n=30）和對(duì)照組（n=30），觀察組患者接受腹腔灌注順鉑聯(lián)合深部熱療，對(duì)照組患者接受單純的腹腔灌注順鉑治療。觀察組患者30例，年齡49～78歲，平均（62.62±2.56）歲；病理類型：漿液性囊腺癌12例，黏液性囊腺癌8例，透明細(xì)胞癌6例，未分化癌4例；TNM分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期13例。對(duì)照組患者30例，年齡50～76歲，平均（61.73±2.54）歲；病理類型：漿液性囊腺癌11例，黏液性囊腺癌9例，透明細(xì)胞癌7例，未分化癌3例；TNM分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期12例。兩組患者的年齡、病理類型和TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者接受腹腔灌注順鉑聯(lián)合深部熱療。腹腔灌注化療：行腹腔穿刺引流腹腔積液，連接輸液管，先將500 ml的生理鹽水和10 mg地塞米松灌注入腹腔，當(dāng)液體到達(dá)腹腔后將25 mg/m2的順鉑溶解在43℃的500 ml生理鹽水中快速灌入，灌注前30 min給予5 mg托烷司瓊靜脈滴注，避免患者嘔吐。灌注后囑患者多變換體位，有利于腹腔中的藥液均勻分布。每周灌注1次，連續(xù)灌注3次為1個(gè)療程，間隔1周進(jìn)行下一個(gè)療程，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。深部熱療：腹腔灌注順鉑結(jié)束后30 min采用PAH-A型內(nèi)生場(chǎng)熱療機(jī)（南京三德醫(yī)療器械有限公司）以臍為中心進(jìn)行深部熱療，采用四級(jí)板差頻電容場(chǎng)方法進(jìn)行加熱，透熱時(shí)間為1 h，將直腸溫度控制在42℃左右，盆腔腫瘤內(nèi)部溫度可達(dá)到42～45℃。每周2次，間隔3天進(jìn)行下一次深部熱療，連續(xù)治療8周后評(píng)估療效。不進(jìn)行腹腔灌注順鉑治療時(shí)則單獨(dú)行深部熱療。對(duì)照組患者接受單純的腹腔灌注順鉑治療，方法同觀察組。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[5]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR），出院后1個(gè)月內(nèi)相關(guān)檢查示已知病灶完全消失且未出現(xiàn)新的腫瘤病灶；部分緩解（partial response，PR），病灶最長(zhǎng)徑總和較前縮小至少30%且未出現(xiàn)新的腫瘤病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶最長(zhǎng)徑總和較前縮小不超過30%或增大不超過20%且未出現(xiàn)新的腫瘤病灶；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶最長(zhǎng)徑總和較前增大超過20%或出現(xiàn)新的腫瘤病灶?？傆行剩╫verall response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腹腔積液控制情況 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的腹腔積液療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效，治療后腹腔積液全部吸收且至少持續(xù)1個(gè)月；有效，治療后腹腔積液減少≥50%且至少持續(xù)1個(gè)月；無效，治療后腹腔積液減少﹤50%或較前增多。腹腔積液控制率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 CA125有效率 糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是卵巢癌患者的血清標(biāo)志物，常用來反映療效和復(fù)發(fā)情況。根據(jù)既往研究報(bào)道，CA125水平降低≥50%的患者較CA125水平降低不足50%的患者預(yù)后好[6]，故本研究定義：有效，CA125水平達(dá)到正?；蛳陆邓健?0%且至少持續(xù)1個(gè)月；無效，CA125水平降低﹤50%或較前增多。CA125有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 不良反應(yīng) 依據(jù)美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）3.0版[7]進(jìn)行不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

兩組患者均順利完成治療，治療后觀察組患者的ORR為86.67%（26/30），高于對(duì)照組的63.33%（19/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.356，P=0.037）；治療后觀察組患者的DCR為96.67%（29/30），高于對(duì)照組的80.00%（24/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.043，P=0.044）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 腹腔積液控制情況的比較

治療后觀察組患者的腹腔積液控制率為96.67%（29/30），高于對(duì)照組的 80.00%（24/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.043，P=0.044）。（表2）

表2 兩組患者腹腔積液的控制情況[ n（%）]

2.3 CA125療效的比較

治療后觀察組患者的CA125有效率為83.33%（25/30），高于對(duì)照組的60.00%（18/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.022，P=0.045）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者在治療過程中最主要的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)不良反應(yīng)、口腔黏膜炎等。觀察組中，18例患者發(fā)生1～2級(jí)不良反應(yīng)，3例患者發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，3例患者出現(xiàn)輕度局部燙傷。對(duì)照組中，16例患者發(fā)生1～2級(jí)不良反應(yīng)，2例患者發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，2例患者出現(xiàn)輕度局部燙傷。兩組患者的不良反應(yīng)均可耐受，燙傷均給予燒傷膏外敷后痊愈，未出現(xiàn)與化療有關(guān)的死亡病例。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.364，P=0.243）。

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與年齡、血型、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)，其病死率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居第1位[8]，這可能與卵巢癌早期較為隱匿，無特征性的臨床表現(xiàn)，缺乏簡(jiǎn)單有效的篩查手段，大部分患者在確診時(shí)已處于卵巢癌晚期，而此時(shí)易發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)及臟器轉(zhuǎn)移、盆腔播散、種植及癌性腹腔積液的形成有關(guān)[9-10]。這部分患者已經(jīng)無法進(jìn)行有效的手術(shù)治療，就算進(jìn)行手術(shù)治療也易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[11]。因此，尋找一種安全有效的治療方法已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。然而腫瘤是一種多階段、多環(huán)節(jié)、多因素的復(fù)雜疾病，單一的治療方法不能達(dá)到理想的治療效果，故臨床上常采用多種方法聯(lián)合治療。

腹腔灌注順鉑是臨床上較為常見且有效的卵巢癌治療方法，鉑類化療是臨床上標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，順鉑是目前臨床上較為理想的腹腔化療藥物，具有抗腫瘤譜廣、抗腫瘤活性高、對(duì)腹腔的刺激小等優(yōu)點(diǎn)[12-13]。通過腹腔灌注的方法，將順鉑藥液灌入，利用腹腔內(nèi)藥物的滲透作用，提高病變處的藥液濃度，從而發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用[14]。腹腔灌注順鉑所引起的不良反應(yīng)主要為消化道不良反應(yīng)，多半在灌注順鉑后4 h內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐，給予對(duì)癥處理后均能緩解。深部熱療是近些年繼手術(shù)、放化療和生物治療后的又一種腫瘤治療手段，通過加熱的方式對(duì)腫瘤進(jìn)行治療[15]，即通過物理能量原理產(chǎn)生熱效應(yīng)，由于腫瘤組織血管呈現(xiàn)無序性，易發(fā)生熱聚集現(xiàn)象，故可使腫瘤組織血管溫度升高至治療溫度并保持一段時(shí)間，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，而且機(jī)體的正常組織和細(xì)胞不會(huì)受到影響，是一種有效、無創(chuàng)的治療方法[16]。研究報(bào)道，化療和熱療聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，熱療可使腫瘤組織中的血管滲透性和血液供應(yīng)改變，進(jìn)而可增加腫瘤組織中的藥物濃度，加之在進(jìn)行熱療時(shí)腫瘤的中心溫度高于周邊溫度，腫瘤中心由于氧不足而對(duì)化療不敏感，但是卻對(duì)高熱敏感[17]?；熀蜔岑熉?lián)合可使腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性增加，抑制腫瘤的進(jìn)展，達(dá)到單純一種治療方法無法達(dá)到的治療效果，有較好的增效作用。研究報(bào)道，順鉑是最早的與熱療有協(xié)同作用的化療藥物，兩者協(xié)同可有效改善癌性腹腔積液[18]。順鉑屬于耐藥性化療藥物，而熱療可以逆轉(zhuǎn)或防止順鉑耐藥性的發(fā)生。陳銀崧和岑碧芝[19]采用深部熱療聯(lián)合腹腔灌注化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌腹腔積液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，惡性腹腔積液的有效率可達(dá)90%。王德猛等[20]采用腹腔低劑量化療藥熱灌注聯(lián)合深部熱療治療老年晚期卵巢癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹腔積液的總有效率為95.0%，疾病控制率為95.0%。Bakrin等[21]對(duì)246例晚期卵巢癌患者采用縮瘤術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療和深部熱療進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，患者的中位生存期達(dá)48.9個(gè)月。提示腹腔熱灌注化療聯(lián)合深部熱療可有效提高晚期卵巢癌患者的近期療效，緩解腹腔積液情況，延長(zhǎng)患者的中位生存期。本研究結(jié)果顯示，接受腹腔灌注順鉑聯(lián)合深部熱療患者的ORR、DCR、腹腔積液控制率和CA125有效率均高于接受單純腹腔灌注順鉑治療的患者，與既往國內(nèi)外研究結(jié)果相似。本研究中，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），提示腹腔灌注順鉑聯(lián)合深部熱療并未增加不良反應(yīng)。綜上所述，腹腔灌注順鉑聯(lián)合深部熱療治療卵巢癌的臨床療效顯著，可有效提高患者的近期療效，改善腹腔積液情況，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。