湯維芳，王圣應(yīng)

[中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)(安徽省腫瘤醫(yī)院)頭頸乳腺外科，合肥 230031]

甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌中最常見的類型，約占甲狀腺癌的80%以上[1-2]。甲狀腺(近)全切除或單側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)已成為標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，但術(shù)中喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的損傷等所帶來的術(shù)后并發(fā)癥仍屢見不鮮[3]。且隨著中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)式日益普及，如何更徹底的清掃引流區(qū)域淋巴結(jié)并更好的保護(hù)甲狀旁腺及其血液供應(yīng)是甲狀腺癌手術(shù)的難點(diǎn)[4]。納米炭作為新一代淋巴結(jié)顯影劑，具有較強(qiáng)的淋巴趨向作用。且由于其染色增加了視覺對(duì)比度，在實(shí)際操作中甲狀旁腺更容易被識(shí)別，因此也被稱為納米炭的“負(fù)顯影”作用[5-7]。本研究旨在探索納米炭混懸液的術(shù)中應(yīng)用在甲狀腺乳頭狀癌聯(lián)合根治術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)收集2016年12月至2017年12月安徽省腫瘤醫(yī)院頭頸乳腺外科的cN0期甲狀腺乳頭狀癌的患者資料。符合納米炭組(術(shù)中使用納米炭)入組標(biāo)準(zhǔn)的病例為108例；再隨機(jī)收集同期對(duì)照組(術(shù)中未行納米炭注射)的病例108例。收集入組患者的臨床病理學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、原發(fā)灶最大直徑、T分期、包膜侵犯、雙側(cè)癌、手術(shù)方式等。統(tǒng)計(jì)術(shù)前、術(shù)后患者血清鈣值及甲狀旁腺激素(PTH)值。根據(jù)術(shù)后常規(guī)病理報(bào)告統(tǒng)計(jì)術(shù)后淋巴結(jié)相關(guān)指標(biāo)，包括淋巴結(jié)清掃數(shù)目、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)目。記錄術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥，包括切口出血、短期聲音嘶啞、一過性低血鈣癥狀等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①無頸部手術(shù)史，無童年期頭頸部放射史；②均經(jīng)術(shù)中冰凍和術(shù)后病理檢查證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌；③所有患者均行甲狀腺(近)全切除或單側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；均未行側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2 手術(shù)過程 所有患者術(shù)前告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并簽手術(shù)同意書。術(shù)中全部使用喉返神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)儀。納米炭注射：精細(xì)化解剖甲狀腺被膜后，在腫瘤病灶周緣取1～2點(diǎn)，用皮試針將納米炭注射入甲狀腺內(nèi)，每點(diǎn)注射0.1～0.2 mL；注射前注意先回抽謹(jǐn)防誤入血管；為防止液體滲漏污染術(shù)野，針頭須插入腺體內(nèi)較深部位，拔出后電灼或紗布按壓注射部位。注射完畢須等待5 min，再行甲狀腺(近)全切除術(shù)或單側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3 術(shù)后處理及隨訪 所有入組患者術(shù)后均予以抑制治療。高?；颊吒鶕?jù)原發(fā)灶大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況建議選擇性應(yīng)用131碘治療。臨床隨訪采用電話或復(fù)診，截止時(shí)間2018年6月30日，隨訪時(shí)間為18個(gè)月。所有患者隨訪期間無局部腫瘤復(fù)發(fā)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無死亡。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 納米炭組和對(duì)照組各108例，所有216例患者術(shù)中冰凍及術(shù)后病理檢查均證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌。對(duì)照組患者年齡范圍25～76歲，年齡(43.9±12.2)歲；納米炭組年齡范圍25～64歲，平均年齡(45.1±11.3)歲，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.457)；其中≥55歲患者對(duì)照組為15例，納米炭組為23例，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.153)。其他如原發(fā)灶直徑、T分期、包膜侵犯、雙側(cè)癌、手術(shù)方式的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)據(jù)對(duì)比 納米炭組共清掃枚1231淋巴結(jié)，清掃(11.4±5.3)枚；對(duì)照組共清掃682枚淋巴結(jié)，清掃(6.3±4.1)枚，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在兩組轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)清掃數(shù)目上，納米炭組共清掃260枚陽性淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移(2.4±3.6)枚；而對(duì)照組共清掃116枚陽性淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移(1.0±1.7)枚，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

納米炭組出現(xiàn)7例一過性低鈣癥狀，表現(xiàn)為口周及四肢末梢麻木感，無手足搐搦，靜脈注射葡萄糖酸鈣注射液10～20 mL或口服鈣片上述癥狀可緩解，2個(gè)月內(nèi)停止藥物治療，癥狀基本消失；而對(duì)照組出現(xiàn)18例上述同樣癥狀，給予相同處理后，癥狀亦消失；兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。對(duì)照組術(shù)后出血1例，納米炭組術(shù)后出血2例，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。所有患者術(shù)中均使用喉返神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)，且術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)肌電信號(hào)良好。術(shù)后對(duì)照組出現(xiàn)9例短期聲音嘶啞，而納米炭組為3例，均在半年內(nèi)恢復(fù)。見表1。

表1 兩組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃期并發(fā)癥數(shù)據(jù)對(duì)比

注：短期聲音嘶?。合德曇羲粏〉劝Y狀在半年內(nèi)基本恢復(fù)正常；一過性低鈣癥狀：系術(shù)后出現(xiàn)口周及四肢麻木感；aFisher精確概率檢驗(yàn)

2.3 兩組甲狀旁腺功能指標(biāo)對(duì)比 經(jīng)整體分析，兩組患者手術(shù)前后PTH和血鈣值在組間、時(shí)間及交互作用的整體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。在組內(nèi)精細(xì)比較中，患者的術(shù)前術(shù)后PTH及血鈣值均呈現(xiàn)下降后緩慢上升恢復(fù)的過程，且治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。在組間精細(xì)比較中，納米炭組在術(shù)后4個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，尤其是術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月的PTH值和血鈣值均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)前后PTH值和血鈣值對(duì)比(n=108)

注：PTH為甲狀旁腺激素；整體分析為兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，資料球型性校正采用HF系數(shù)法；時(shí)間精細(xì)比較為差值t檢驗(yàn)，a為和組內(nèi)第1時(shí)間點(diǎn)比較,P<0.05；組間精細(xì)比較為L(zhǎng)SD-t檢驗(yàn)，b為兩組同時(shí)點(diǎn)相比，P<0.05

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最多見，且最常見累及部位在喉前區(qū)(Delphian淋巴結(jié))、氣管前區(qū)以及氣管旁區(qū)[8-11]。國(guó)內(nèi)指南建議在有效保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況下，應(yīng)行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，推薦級(jí)別B[3]。因此如何更徹底的切除中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，并且在術(shù)中盡量保護(hù)甲狀旁腺功能是甲狀腺癌手術(shù)的重點(diǎn)。納米炭作為最新一代的淋巴結(jié)示蹤劑，近來已開始應(yīng)用于甲狀腺外科，可以嘗試借助納米炭的淋巴示蹤顯影和甲狀旁腺“負(fù)顯影”作用達(dá)到徹底清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)和間接保護(hù)甲狀旁腺功能的目的。

納米炭具有很強(qiáng)的淋巴趨向性，被注射到甲狀腺組織內(nèi)后，可使甲狀腺及其引流區(qū)域的淋巴管和淋巴結(jié)黑染[6,12]。納米炭混懸液中的碳顆粒直徑是150 nm，以規(guī)則的團(tuán)粒的形式懸浮于液體中[13]。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙是20～50 nm，而毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為120～500 nm，且基膜發(fā)育不完整[12]，因此納米炭被注射進(jìn)入器官組織后可迅速進(jìn)入淋巴管或被巨噬細(xì)胞吞噬后進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，并在淋巴結(jié)內(nèi)停留、聚集，不會(huì)進(jìn)入血管。

在此研究中可以發(fā)現(xiàn)，納米炭在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用的確起到良好的淋巴結(jié)示蹤作用及甲狀旁腺“負(fù)顯影”保護(hù)作用。它增加了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃總數(shù)(P<0.001)以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的切除數(shù)(P<0.05)。另外通過監(jiān)測(cè)術(shù)前、術(shù)后甲狀旁腺功能，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后血鈣值及PTH 值較術(shù)前均出現(xiàn)明顯降低(P<0.05)，并隨時(shí)間推移緩慢升高并恢復(fù)；在整體分析和組間比較中可以發(fā)現(xiàn)，納米炭組在甲狀旁腺功能的保護(hù)上可能做的更好(術(shù)后PTH值及血鈣值上明顯高于對(duì)照組，尤其是在術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)間點(diǎn)上)。此外納米炭的使用還減少了術(shù)后一過性低血鈣癥狀的發(fā)生頻率。由此可以看出，納米炭對(duì)甲狀旁腺功能的確起到了一定的保護(hù)作用。在控制并發(fā)癥方面，納米炭組同樣稍好于對(duì)照組。納米炭“負(fù)顯影”技術(shù)與喉返神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)的聯(lián)合運(yùn)用，極大地降低了甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的損傷及術(shù)后出血等并發(fā)癥的概率。

盡管納米炭在甲狀腺外科應(yīng)用前景廣闊，但仍有一定的適用范圍。筆者總結(jié)其適應(yīng)證為：①理論上所有的甲狀腺手術(shù)均可應(yīng)用納米炭，但原發(fā)病灶較大尤其是占據(jù)整個(gè)甲狀腺腺葉時(shí)，不建議使用。②在“負(fù)顯影”辨認(rèn)保護(hù)方面，一般情況下的甲狀腺良惡性腫瘤手術(shù)均可使用。而當(dāng)腫瘤較大尤其是胸骨后甲狀腺腫瘤，不建議使用。此外納米炭也有其缺點(diǎn)：①價(jià)格昂貴；②個(gè)體化差異導(dǎo)致注射劑量難以標(biāo)準(zhǔn)化；③延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間。

本研究不足之處在于：①研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短。②作為回顧性研究，入組的病例數(shù)較少，一定程度上影響研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，納米炭可以增加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的切除率，且降低了甲狀旁腺暫時(shí)性損傷的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)術(shù)中、術(shù)后甲狀旁腺功能的保護(hù)起到了一定的作用。納米炭在甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)中有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。