李穩(wěn)，李剛

(1.河北北方學院研究生部，張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院)

隨著醫(yī)療水平和生活水平的提高，人類平均壽命隨之增加，越來越多的老年人被與衰老相關的心血管疾病困擾，老年心肌病則屬于其中的一種疾病。老年人老化過程中心肌不明原因的退行性疾病即為老年心肌病，是老年人心力衰竭的重要原因之一，同時也是引起老年人死亡的疾病之一。值得一提的是，老年心肌病是隨著年齡增長而發(fā)生的，并不是已認識的疾病所造成的心功能不全。心血管疾病是老年人群中最常見的死亡原因，同時心力衰竭的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加。因此，了解老年心肌病與衰老機制是非常重要的。

老年心肌病簡單地說就是衰老對心臟的影響，其發(fā)生在人類以及大多數(shù)哺乳動物中，其特征為心臟功能降低、左心室肥大、心肌纖維化和細胞凋亡[1]。心臟功能包括能量平衡、腎上腺素受體和線粒體功能，在心臟衰老過程中這幾個部分可能會受到損害[2]。其中，心臟脂質代謝的平衡對維持正常心臟功能至關重要。老年心肌病與心臟脂肪酸代謝中樞調節(jié)器即過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-α下調相關，這將會導致心臟脂質的積累[3-6]。因此，脂肪酸代謝紊亂的損害可部分解釋與衰老相關的心臟功能惡化。

心血管系統(tǒng)的功能隨著衰老而改變，這些改變會明顯影響心肌生物學。隨著年齡的增長、動脈系統(tǒng)彈性下降和硬度增加會導致左心室后負荷和收縮壓升高，進而導致左心室肥厚。有研究指出，隨著年齡增長老年人心臟的收縮功能可無明顯變化，舒張功能及運動能力也降低[7]。后負荷增加、動脈系統(tǒng)硬化、收縮壓增高，最終可導致左心室肥厚。心臟舒張功能障礙將會導致運動能力降低進而增加老年人的死亡率[8]。衰老的小鼠心臟表現(xiàn)為左心室重量增加，收縮功能稍下降，舒張功能障礙，運動能力降低，心肌功能降低[9-10]。這與心臟纖維化、凋亡和炎癥相關基因表達增加有關[11]。心臟纖維化通常與轉化生長因子(TGF)-β水平的上調相關，其也被認為是老年性心肌纖維化的關鍵介質[12]。炎性標志物的誘導也與衰老有關[13-14]。同樣，關于心肌細胞凋亡對心臟衰老過程影響的研究表明，心臟衰老過程中細胞凋亡率增加或不變[11，15]。此外，氧化應激與心臟衰老特別是老年心肌肥厚有關[16]。隨著年齡的增長，人體對腎上腺素能刺激的反應性降低且血漿兒茶酚胺水平增加[2]。與年輕人心肌相比，衰老的心肌更容易出現(xiàn)血流動力學和缺血性改變[17]。

1 脂肪酸代謝與老年心肌病

心臟每天泵出的血液超過7000 L，這使得心臟消耗大量的三磷酸腺苷(ATP)。為滿足對ATP的大量需求。脂肪酸氧化(FAO)是能源生成過程中的重要組成部分，因為它約占心臟ATP的70%[18-19]。脂肪酸(FA)在健康心臟中的利用是一個復雜的過程，包括幾個步驟：FA吸收，游離FA轉化為FA-CoA，F(xiàn)A存儲在三酰甘油(TG)，TG脂肪分解，脂肪酸向線粒體的轉移，β-氧化和ATP產生的氧化磷酸化。脂肪酸從細胞攝取到線粒體氧化的完美轉移可防止脂質過量堆積。

一項研究表明，衰老會降低心肌脂肪酸利用率和脂肪酸氧化，而心肌對葡萄糖的利用率沒有任何差異[20]。幾種導致心臟功能障礙的原因如缺血、肥胖、糖尿病、膿毒癥和心力衰竭均與脂肪酸氧化受損有關，這會導致心臟脂肪酸代謝紊亂進而使脂質積聚[21-22]。雖然幾項研究已經證實，功能障礙的心肌中存在TG積聚[23-26]。心臟脂質代謝紊亂及其脂毒性已被歸因于其他脂質，如飽和游離脂肪酸、神經酰胺、二酰甘油(DAGs)和?；鈮A代謝異常，其變化隨著TG的變化而變化[22,25,27]。雖然心臟脂質毒性與心肌功能障礙有關，但是它們是否介導衰老相關的老年心肌病尚未得到充分研究。

研究發(fā)現(xiàn)心臟脂質積聚與衰老之間的關系即衰老的心臟增加了心臟脂肪酸轉運蛋白分化簇36(CD36)的表達；CD36基因消融可預防老年心肌病，這表明在這個過程中增加了心肌細胞對脂質的攝取[28]。這些脂質可觸發(fā)細胞凋亡、炎癥和線粒體功能障礙。

2 PPAR-α與老年心肌病

介導FA和ATP產生的幾種蛋白質在PPAR-α的轉錄水平上受到調節(jié)[29]。PPAR-α由通過脂解從細胞內TG釋放的FA激活。有研究顯示，抑制PPAR-α會降低小鼠心肌脂肪酸代謝并降低心臟ATP水平，這會導致小鼠模型的心臟異常衰老，且小鼠模型可進一步發(fā)育但壽命降低[30]?？寡趸委熆蓽p輕左心室功能障礙，這表明氧化損傷可解釋PPAR-α消融小鼠出現(xiàn)的心臟功能障礙[31]。

代謝組學分析顯示心臟葡萄糖含量隨年齡增長而下降，酮體供應減少，F(xiàn)A合成改變[32]。使用降脂藥物阿托伐他汀治療20月齡大鼠的研究證實了PPAR-α抑制在加速心臟衰老中的重要性，阿托伐他汀可增加PPAR-α表達；用PPAR-α抑制劑預處理大鼠模型后可減弱阿托伐他汀對炎性細胞因子等的抑制作用，這進一步驗證了PPAR-α抑制與心臟衰老之間的關系[33]。因此，心肌PPAR-α的下調與衰老相關的老年心肌病有關。

3 β-腎上腺素能信號傳導與老年心肌病

心臟衰老病理生理學的一個組成部分是β-腎上腺素能信號傳導的損傷[2]。通常情況下，壓力會增加腎上腺去甲腎上腺素和以心臟為靶向的β-腎上腺素的釋放，同時交感神經系統(tǒng)增加兒茶酚胺的釋放可增加收縮力和心率?；罨摩?腎上腺素能誘導腺苷酸環(huán)化酶活化，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)形成增多。衰竭的心臟表現(xiàn)出心臟β-腎上腺素介導的兒茶酚胺反應減少和心肌β-腎上腺素能信號異常[10]。

年齡相關的β-腎上腺素反應性抑制發(fā)生在動物和人類中，其特征在于β-腎上腺素濃度降低和內化[34]。來自不同年齡動物離體心臟左心室心肌細胞顯示在β-腎上腺素刺激期間的年齡相關性收縮性損傷與cAMP水平降低相關。

已有研究表明，在動物模型中心臟脂質代謝紊亂及其脂毒性和脂質的積累與擴張型心肌病有關，這與有關結果相一致[27]。心臟脂毒性是由毒性脂質如DAG和神經酰胺的積累引起的，它們激活相關途徑并損害兒茶酚胺引起的心肌收縮力和舒張功能異常[27-28]。棕櫚酸主要誘導DAG和神經酰胺的形成，激活相關信號傳導并促進β-腎上腺素脫敏和心臟功能障礙[27,32]。代謝組學研究表明，衰老大鼠心臟的棕櫚酸利用率增加[35]，表明這種有毒FA在衰老相關的老年心肌病中可能發(fā)揮作用。

4 線粒體與老年心肌病

線粒體氧化能力受損是心臟衰老的另一因素，似乎在衰老過程中具有致病作用[5]。線粒體ROS生成的增加已被認為是細胞衰老的中心事件，而且是壽命的主要決定因素[10]。ROS的形成伴隨著氧化磷酸化和線粒體功能障礙的失調，進一步導致人類的衰老[36]。線粒體生物學變化對心肌細胞功能具有顯著影響。心肌細胞富含線粒體，由于電子傳遞鏈缺陷，線粒體功能隨著衰老而惡化[37]。老年人心臟線粒體DNA突變頻率增加，線粒體蛋白質氧化損傷和線粒體結構性缺陷，這與衰老有關[38-39]。

線粒體DNA缺陷的頻率增加，特別是缺失與老年心肌病有關；線粒體DNA突變對心臟衰老的重要性也已在人類模型中得到證實[40]。因此，由氧化應激或線粒體DNA突變引發(fā)的線粒體功能障礙是心臟衰老的促成因素，會增加老年心肌病的患病風險。

5 小結

衰老是導致心臟功能障礙的主要因素之一，因此了解老年心肌病與衰老的機制尤為重要。心臟的脂質代謝穩(wěn)態(tài)、腎上腺素受體和線粒體功能對于維持正常心臟功能很重要。老年性心肌病與心臟PPAR-α的水平降低有關，PPAR-α是心臟脂肪酸氧化的主要物質，可以抑制β-腎上腺素和線粒體功能，這些參與心臟衰老的成分或許可能成為老年心肌病的治療靶點。