張艷霞

【摘要】近年來，瓜果蔬菜中農(nóng)藥殘留量的升高及環(huán)境污染等因素導(dǎo)致我國腫瘤患者逐漸增加，腫瘤的發(fā)病機(jī)制多樣化。因此，對抗腫瘤藥物的研發(fā)勢在必行。本文查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，對近年來研究的抗腫瘤藥物及其新型給藥系統(tǒng)進(jìn)行概括綜述，并介紹了國際上應(yīng)用前景較好的新型給藥系統(tǒng)。希望對抗腫瘤藥物及其新型有效給藥系統(tǒng)的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】抗腫瘤；新型給藥系統(tǒng)；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R943 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.24..02

近年來，因各種原因?qū)е碌哪[瘤發(fā)生率增加幅度越來越高，腫瘤的治療也越來越受到人們的重視，采取何種安全有效方便快捷的治療方式，藥物劑型，作用機(jī)制等受到國內(nèi)外相關(guān)研究工作者的熱切關(guān)注?，F(xiàn)階段我國對治療癌癥的研究主要集中在抗癌藥物的開發(fā)上，但對抗癌藥物應(yīng)用的劑型研究還比較少，但隨著藥劑學(xué)不斷的發(fā)展，相信在不久的將來，一定會把最前沿的抗癌藥物通過有效的給藥系統(tǒng)應(yīng)用在合適的劑型上面。

1 抗腫瘤藥物

1.1 人參皂苷

肝癌是世界范圍內(nèi)的一種能夠嚴(yán)重危害人類生命的多發(fā)性惡性腫瘤，在我國亦有較高的發(fā)病率[1-2]。彭文婷等[3]等實(shí)驗(yàn)表明，人參皂苷CK可抑制人肝細(xì)胞H2pG2的活力和侵襲。崔江河[4]等研究表明，人參皂苷CK和5-FU對人胰腺癌PANC-1細(xì)胞均具有抑制增殖和EMT及誘導(dǎo)其凋亡的作用。

1.2 普拉曲沙

普拉曲沙（pralatrexate）對皮膚受累T細(xì)胞淋巴瘤/白血病患者作用的試驗(yàn)表明，普拉曲沙誘導(dǎo)的糜爛表明其對T細(xì)胞淋巴瘤治療的有效性[5]。試驗(yàn)中該類患者受累皮膚上普拉曲沙誘導(dǎo)的糜爛是在表皮上浸潤的腫瘤細(xì)胞的凋亡，不是pralatrexate對角化細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

1.3 白花蛇舌草

現(xiàn)階段研究表明，中草藥白花蛇舌草的藥理作用包括抗腫瘤、抗菌、抗氧化、增強(qiáng)非特異性免疫及保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等。因其在惡性腫瘤和炎性疾病中的效果顯著，廣泛應(yīng)用于臨床，受到醫(yī)藥工作者的重視[6]，實(shí)驗(yàn)證明該中草藥對人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和人乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞具有抑制其生長和誘導(dǎo)凋亡的作用[7]。文雪梅[8]等研究表明，白花蛇舌草可以抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖分化，并能促進(jìn)其凋亡。

1.4 茶多酚

茶多酚（TPs）具有中度抗腫瘤的作用，可作為biochemical modulator（生化調(diào)節(jié)劑）來發(fā)揮抗腫瘤的作用。生化調(diào)節(jié)劑作用于生化代謝的特定環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)，可提高藥物的抗腫瘤效果或降低其毒性，甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的耐藥性[9]。茶多酚抗腫瘤機(jī)制主要是通過綜合作用于多靶點(diǎn)來達(dá)到腫瘤細(xì)胞的抑制增長、誘導(dǎo)凋亡和達(dá)到抑制腫瘤血管形成及腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的目的[10]。

1.5 其他抗腫瘤藥物

除以上幾種抗腫瘤藥物外，還有香菇多糖、表柔比星、戈舍瑞林、紫杉醇、康萊特、白細(xì)胞介素（IL）、吉它他濱等其他抗腫瘤藥物[11]。

2 新型給藥系統(tǒng)在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

2.1 納米粒

納米制劑，是指藥物的粒徑在10～1000 nm范圍內(nèi)的納米藥物。納米?？纱┻^多數(shù)抗腫瘤藥物均難以穿過的血腦屏障因其經(jīng)過表面化學(xué)修飾后會產(chǎn)生特殊的腦靶向。根據(jù)腫瘤組織關(guān)于大顆粒和小顆粒穿過時(shí)的特性，同時(shí)控制納米粒的粒徑可提高對腫瘤組織的通透性，所以藥物顆粒的大小就決定了它能否通過血管進(jìn)入腫瘤組織且長時(shí)間停留，發(fā)揮藥效。這就是腫瘤通透性增強(qiáng)和停滯效應(yīng)。介孔二氧化硅納米粒作為納米靶向抗腫瘤藥物的最新的突破性研究，因其特有的結(jié)構(gòu)及理化特性，作用于特定靶點(diǎn)，直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，對正常細(xì)胞和組織器官的毒副作用大大減少，且可長期用藥等優(yōu)點(diǎn)，有望成為抗腫瘤藥物的優(yōu)良載體。例如：納米技術(shù)通過腫瘤治療位點(diǎn)的藥物遞送，包含微創(chuàng)治療和高選擇性靶向腫瘤組織的無創(chuàng)方法等，可顯著提高乳腺癌的治療效果。張志文]研究表明，通過調(diào)控納米制劑的粒徑大小、形狀特性，表面便蛋白納米花冠修飾，以及模擬轉(zhuǎn)移過程中巨噬細(xì)胞仿生以及利用單核細(xì)胞智能仿生載體等策略，顯著改善了對乳腺癌轉(zhuǎn)移的治療效果，有效提高了納米制劑靶向并深部滲透到原發(fā)腫瘤與腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的效率，為特異性靶向乳腺癌轉(zhuǎn)移納米載體設(shè)計(jì)構(gòu)建提供了有效策略。

2.2 脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)

脂質(zhì)體作為藥物載體，是類似細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)囊泡，由一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的，既可包載脂溶性藥物又可包載水溶性藥物，有緩釋作用、生物可降解且相容性好，故此類遞藥系統(tǒng)相較在口服給藥方面具有一定的優(yōu)勢。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示在針對氧化損傷的L929小鼠成纖維細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)上，PEG修飾的載有人參皂苷的脂質(zhì)體細(xì)胞存活率增加超過50%較無PEG修飾的脂質(zhì)體多了近29.7%，具有最好的療效，這是由于脂質(zhì)體穩(wěn)定性增強(qiáng)，擁有更大的載藥量，此外，PEG促使脂質(zhì)體在體內(nèi)的循環(huán)停留時(shí)間延長，從而靠腫瘤的高滲透及滯留效應(yīng)被動靶向于腫瘤組織。唐慕菲等研究表明，紫杉醇脂質(zhì)體可用于治療卵巢癌。目前已有抗腫瘤脂質(zhì)體產(chǎn)品上市，世界上第一個(gè)抗癌藥物脂質(zhì)體為美國Sequus公司生產(chǎn)的多柔比星脂質(zhì)體]。

2.3 膠束控釋釋放系統(tǒng)

膠束是用Ph敏感材料制備而來，釋放藥物依賴Ph的敏感變化，它能使藥物在腫瘤細(xì)胞周圍而不是在正常組織釋放，提高了抗腫瘤藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的滯留量，同時(shí)避免溶酶體對藥物的消耗?？悼伸等研究顯示，GEM具有低分子量和高通透性的特點(diǎn)，可以更容易地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。采用膠束作為藥物載體，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境下釋放GEM，維持細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度，減少抗腫瘤藥物流失，更充分發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用。共聚物膠束是一種新型藥物載體，其外殼親水，由疏水嵌段組成的內(nèi)核可以成為疏水藥物儲庫。相對其它載體系統(tǒng)，該新型藥物載體載藥量高、粒徑小、長循環(huán)、表面可修飾等優(yōu)勢。趙麗艷等人研究證明RGD靶向的Cur載藥膠束可非常顯著的提高難溶性藥物Cur的溶解度，并且能以水性液體的給藥形式注射給藥，有一定的腫瘤靶向作用，是一種具有良好研究價(jià)值和發(fā)展前景的新型給藥系統(tǒng)。

2.4 病毒顆粒藥物傳遞系統(tǒng)

在病毒顆粒表面的病毒性糖蛋白能激發(fā)免疫反應(yīng)，因而可充當(dāng)具有免疫佐劑活性的運(yùn)載工具或作為疫苗來增強(qiáng)機(jī)體免疫或用來預(yù)防某些疾病。病毒顆粒已成功用于人類疫苗制劑的制備，它既可以把免疫源轉(zhuǎn)移到體內(nèi)，還可引導(dǎo)機(jī)體激活針對特定抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)。宮頸癌是中國第二大婦科惡性腫瘤，是由人乳頭瘤病毒（HPV）人類生殖道常見的病毒所感染，該病毒亦可引起陰道癌、陰莖癌等多種腫瘤疾病。目前全球使用的預(yù)防性HPV疫苗，均由HPV主要衣殼蛋白L1組裝成的病毒樣顆粒制成，對相關(guān)類別的HPV感染及受感染的生殖器疣以及宮頸、陰戶、陰道的癌前病變可有效預(yù)防。

3 存在的問題及展望

隨著不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物的開發(fā)，不僅提高了惡性腫瘤的治療效果，也有了更多的治療方法可供選擇；靶向給藥系統(tǒng)研究的不斷深入也極大地推動了腫瘤學(xué)的發(fā)展。盡管抗癌藥物的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但目前依然面臨著很多的挑戰(zhàn)，其中很重要的一個(gè)原因就是有效的抗癌藥物不能應(yīng)用到合適的劑型當(dāng)中，進(jìn)而無法開發(fā)其應(yīng)有的治療效果。但是，現(xiàn)階段發(fā)達(dá)的科學(xué)技術(shù)以及深入的研究將大大改善以上不足，國家的大力投入，相信通過不斷的摸索努力更多有效的新型給藥系統(tǒng)會有更大范圍的應(yīng)用。抗腫瘤藥物的靶向給藥傳遞研究一直是藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)，聚合物膠束作為一種新型的載體系統(tǒng)因其有著諸多的優(yōu)勢成為研究熱門課題，但普通的聚合物膠束只能被動蓄積于腫瘤組織內(nèi)，靶向效率不高，因此，聚合膠束及主動靶向的新型納米劑型特異性免疫極強(qiáng)的病毒顆粒傳遞系統(tǒng)具有各自不同的良好的研究和開發(fā)前景，發(fā)揮更安全有效的靶向治療腫瘤的作用。

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本文編輯：劉欣悅