馬莉花， 王滿俠， 李秀麗， 胡 浩

卒中是全球常見的致死、致殘原因，卒中亞型87%是缺血性卒中[1]，而約40%的急性缺血性卒中原因尚不明確[2]，即隱源性卒中，其在青年性卒中中較為常見。卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)是出生后卵圓孔原發(fā)隔與繼發(fā)隔未能粘連融合從而導(dǎo)致的心房水平分流的一種常見先天性心臟病,其在普通人群中的發(fā)病率約為25%，在隱源性卒中患者中的發(fā)病率高于50%[3]。超聲檢查清晰顯示活體心臟PFO處騎跨的長血栓[4]這一發(fā)現(xiàn)表明，PFO通過矛盾性栓塞可引起缺血性卒中。2012年-2013年3項隨機試驗[5～7]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防隱源性卒中合并有PFO卒中復(fù)發(fā)方面，PFO封堵治療并不優(yōu)于藥物治療。同時，基于3項試驗的研究結(jié)果，2014年美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會發(fā)布的卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)患者卒中預(yù)防指南[8]中，對隱源性卒中合并有PFO治療，除隱源性卒中合并有PFO且并存深靜脈血栓外，并不常規(guī)推薦行PFO封堵術(shù)。但由于試驗設(shè)計、納入標(biāo)準(zhǔn)不合理、封堵器本身原因等,此3項試驗結(jié)果存在較大的爭議。然而，2017年發(fā)布的3項隨機試驗[9～11],結(jié)果卻均顯示PFO封堵治療在降低卒中復(fù)發(fā)率上顯著優(yōu)于藥物治療。因此，本研究通過檢索有關(guān)PFO封堵治療與藥物治療，在治療隱源性卒中合并有PFO研究，進(jìn)行其有效性及安全性比較，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并經(jīng)多次預(yù)檢索后確定檢索策略。使用“patent foramen ovale” and“closure”and “stroke or embolism”檢索Pubmed、EMbase、Web of Science和Cochrane圖書館。同時，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索文獻(xiàn)的語言僅限英語，檢索時間截止2018年4月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為公開發(fā)表的臨床前瞻性隨機對照研究；(2)研究對象為平均年齡小于60歲，在入組前曾發(fā)生過隱源性卒中,且經(jīng)食道超聲檢查提示在進(jìn)行Valsalva動作時有右向左的分流，即存在PFO的患者；(3)干預(yù)措施：經(jīng)皮PFO封堵治療或藥物治療，PFO封堵治療的患者術(shù)后可用一種或兩種血小板藥物，時間不少于6個月，藥物治療的患者，可單用抗凝或抗血小板藥物，也可兩者聯(lián)和使用，若選擇抗凝治療服用維生素K類抗凝劑時，INR值維持在2～3，隨訪時間不少于2 y；(4)至少有下列結(jié)局指標(biāo)中的任何一項：①致命性或非致命性的復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生率；②TIA復(fù)發(fā)率；③主要出血率；④新發(fā)房顫率；⑤隨訪期內(nèi)的全因死亡率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)原始文獻(xiàn)無相應(yīng)統(tǒng)計指標(biāo)、不能獲得全文的文獻(xiàn)；(2)PFO的封堵方法采用外科手術(shù)；(3)除房間隔動脈瘤和PFO外，有明確的卒中原因；(5)總樣本量任何一組少于100人，且兩組的人口學(xué)特征及疾病特征存在嚴(yán)重差異；(4)數(shù)據(jù)不完整或僅有PFO封堵治療而無藥物治療作為對照的研究，以及重復(fù)發(fā)布的文獻(xiàn)；(5)動物研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 由兩名研究者分別獨立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行閱讀和篩選文獻(xiàn)，同時對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，意見有分歧時則討論解決或交由第3名研究者確定。從各文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息，如：第一作者、發(fā)表時間等；(2)研究設(shè)計類型；(3)PFO封堵組和藥物組入組患者的基本情況，包括樣本量、年齡、性別等；(4)干預(yù)措施：PFO封堵組所選用封堵器，隨訪時間；(5)結(jié)局指標(biāo)：致命性或非致命性的復(fù)發(fā)性卒中、TIA；主要出血、新發(fā)房顫、隨訪期內(nèi)的全因死亡。隨機對照研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochane系統(tǒng)評價手冊5.1版RCT質(zhì)量的評價標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對提取的資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。二分類變量選用比值比(OR)及其95%CI表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用I2值對各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2≤50%，則各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，則各研究結(jié)果間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，如果仍然存在不能解釋的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。通過固定效應(yīng)模型分析和隨機效應(yīng)分析比較的方法進(jìn)行敏感性分析，如合并統(tǒng)計分析結(jié)果一致，則可靠性較好。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量 按檢索策略共檢出相關(guān)文獻(xiàn)393篇，剔除22篇無關(guān)文獻(xiàn)及32篇Meta分析、病例報告、綜述等文獻(xiàn)，余下的329篇文獻(xiàn)經(jīng)閱讀題目及摘要后獲得22篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀全文，僅有6篇文獻(xiàn)復(fù)合納入標(biāo)準(zhǔn)，但其中1篇為重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，最終納入5篇文獻(xiàn)[5,6,9～11]，共納入3627例患者。5篇文獻(xiàn)均有復(fù)發(fā)性卒中和全因死亡的統(tǒng)計情況，統(tǒng)計了兩組TIA復(fù)發(fā)情況的有4篇[5,6,10,11]，新發(fā)房顫的有5篇[5,6,9～11],主要出血情況的有4篇[5,6,9,11]。兩組患者人口學(xué)基本特征及疾病特征等指標(biāo)無顯著差異。納入文獻(xiàn)的基本特征(見表1)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(見表2)。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 卒中復(fù)發(fā)率 5項研究[5,6,9～11]均有關(guān)于卒中復(fù)發(fā)的統(tǒng)計結(jié)果。對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=53%,表明納入的研究異質(zhì)性較大，對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，仍然存在不能解釋的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：在卒中復(fù)發(fā)率上，PFO封堵組與藥物組相比較，OR=0.43，95%CI=(0.21,0.90)，P=0.02，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明與藥物治療相比較，PFO封堵治療可顯著降低隱源性卒中合并有PFO患者的卒中復(fù)發(fā)率(見圖1)。

2.2.2 TIA復(fù)發(fā)率 共有4項[5,6,10,11]關(guān)于TIA復(fù)發(fā)率的研究。對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，表明納入的研究無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：在TIA復(fù)發(fā)率上，PFO封堵組與藥物組相比較，OR=0.79，95%CI=(0.53,1.19)，P=0.26，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明與藥物治療相比，PFO封堵治療在降低隱源性卒中伴有PFO患者的TIA復(fù)發(fā)上無顯著差異(見圖2)。

2.2.3 新發(fā)房顫 5項研究[5,6,9～11]統(tǒng)計了關(guān)于新發(fā)房顫的結(jié)果。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較顯著(I2=66%)，對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，仍然存在不能解釋的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：PFO封堵組與藥物組在新發(fā)房顫的發(fā)生率上有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(OR=4.93,95%CI：1.74～13.94,P=0.003)，表明對隱源性卒中合并有PFO的治療， PFO封堵治療與藥物治療相比，其新發(fā)房顫率較高(見圖3)。

2.2.4 主要出血率 關(guān)于主要出血率共有4項研究[5,6,9,11]對其進(jìn)行了統(tǒng)計，各研究間異質(zhì)性較小(I2=57%)，對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，仍然存在不能解釋的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：PFO封堵組與藥物組之間，在主要出血率上無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.76,95%CI：0.32～1.81，P=0.54)。表明與對隱源性卒中合并有PFO的治療，PFO封堵治療與藥物治療在主要出血的不良事件發(fā)生率上無明顯的差異(見圖4)。

2.2.5 全因死亡率 5項研究[5,6,9～11]均對全因死亡事件進(jìn)行了統(tǒng)計。對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，各研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：PFO封堵組與藥物治療組相比較，全因死亡率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(OR=0.79,95%CI：0.39～1.61，P=0.52)。表明對隱源性卒中合并有PFO的治療，PFO封堵治療與藥物治療在全因死亡的不良事件發(fā)生率上兩者無明顯差異(見圖5)。

表1 納入研究的基本特征

注：ICC：介入心臟病學(xué)委員會；RLS：右向左分流；“-”：數(shù)據(jù)未提供；①卒中復(fù)發(fā)率； ②TIA復(fù)發(fā)率；③新發(fā)房顫率；④主要出血率；⑤全因死亡率

表2 納入研究的質(zhì)量評價

圖1 兩組卒中復(fù)發(fā)率的森林圖

圖2 兩組TIA復(fù)發(fā)率的森林圖

圖3 兩組新發(fā)房顫的森林圖

圖4 兩組主要出血率的森林圖

圖5 兩組全因死亡率的森林圖

3 討 論

1992年Bridges等[13]首先開始經(jīng)皮PFO封堵以預(yù)防卒中再發(fā)的研究，他們封堵了36例矛盾性栓塞的患者，通過3 y的隨訪，發(fā)現(xiàn)97%的患者未再發(fā)生卒中。此后，許多臨床觀察均證實，PFO的封堵在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)事件上是一種安全、有效的治療方法。盡管2012年-2013年發(fā)布3項隨機試驗[5～7],結(jié)果并未顯示PFO封堵優(yōu)于藥物治療，但Stortecky等[14]的Meta分析結(jié)果表明，不同器械封堵PFO對預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的有效性和安全性，結(jié)果顯示預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中Amplatzer封堵的有效率為77.1%，HELEX為20.9%，STARflex為1.7%。因此，他們認(rèn)為PFO封堵對預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的有效性取決于所使用的封堵器，使用AMP封堵PFO的效果優(yōu)于藥物治療。

我們的Meta分析得出以下結(jié)論：(1)對隱源性卒中合并有PFO的治療，與藥物治療相比，PFO封堵治療可顯著降低卒中復(fù)發(fā)率，但在降低TIA的復(fù)發(fā)率上，PFO封堵治療并未顯示明顯的優(yōu)越性;(2)PFO封堵治療的患者新發(fā)房顫的風(fēng)險較高;(3)在主要出血率、全因死亡等不良事件的發(fā)生率上，PFO封堵治療與藥物治療之間無明顯差異。本研究5項試驗[5,6,9～11]均為前瞻性、多中心、隨機對照研究，對于研究對象的選擇、結(jié)局指標(biāo)的測量、退出或失訪等均有較為詳細(xì)的描述與統(tǒng)計。總體上，納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量較佳。且本文通過固定效應(yīng)模型分析和隨機效應(yīng)模型分析進(jìn)行敏感性分析，兩種模型分析結(jié)果相近，說明此次Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定，其結(jié)論具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

本研究存在如下局限性：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)稍有差異：5項隨機試驗[5,6,9～11]對入組前卒中發(fā)生的時間要求均不同，而且CLOSURE I試驗[5]包括在頭部核磁成像中未證實有卒中的患者，PC試驗[6]還包括有外周栓塞患者;(2)各研究選擇封堵器不同，CLOSURE I試驗[5]使用的是STF封堵器，此封堵器因為有效性和安全性問題，已經(jīng)不推薦使用;(3)PFO封堵術(shù)后及藥物治療組藥物選擇及其劑量上，除CLOSE試驗[11]、REDUCE試驗[9]外，均無嚴(yán)格限制，致使抗凝藥物與抗血小板藥物在治療隱源性卒中上的差異被忽略，同樣可能會對結(jié)局指標(biāo)有一定的影響;(4)本研究納入文獻(xiàn)語種僅限英文，未進(jìn)行中文數(shù)據(jù)庫的檢索，存在語種及數(shù)據(jù)庫偏倚，可能在一定程度上限制了本研究的適用性。

綜上所述，在預(yù)防PFO相關(guān)隱源性卒中復(fù)發(fā)的治療上，與藥物治療相比，PFO封堵治療可顯著降低卒中復(fù)發(fā)率，但同時PFO封堵治療的患者發(fā)生房顫的風(fēng)險較高。但本研究存在一定的局限，尚需進(jìn)一步大樣本的臨床隨機研究予以證實。