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        P300、MMN在診治輕度認(rèn)知功能障礙和阿爾茨海默病中的應(yīng)用價(jià)值

        2018-09-11 05:51:18呂玉丹胡明輝
        關(guān)鍵詞:置信區(qū)間腦電波幅

        張 楠, 呂玉丹, 胡明輝, 孫 莉

        阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年癡呆最常見的類型,主要表現(xiàn)為持續(xù)進(jìn)行性的智能衰退、人格改變或精神行為異常等。目前AD的臨床診斷主要是依據(jù)詳細(xì)的病史、臨床癥狀、神經(jīng)心理學(xué)量表及影像學(xué)檢查等。神經(jīng)心理學(xué)量表因其易受文化程度、主觀判斷因素等影響,且需受試者具備一定配合能力,其應(yīng)用受到一定限制。影像學(xué)檢查,如PET-PIB,價(jià)格昂貴,普通醫(yī)院難以開展;而MRI等影像學(xué)檢查,疾病早期無特異性改變。近年來,不受文化程度影響、無需受試者配合或僅需簡單配合即可進(jìn)行的評估認(rèn)知功能的事件相關(guān)電位(event-related potential,ERP)開始引起人們的關(guān)注,目前研究最多的EPR成分主要有P300、失匹配負(fù)波(mismatch negativity,MMN)等,但是EPR作為診治輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)和AD的一項(xiàng)客觀指標(biāo),其臨床應(yīng)用價(jià)值仍有待研究。本研究通過比較MCI、AD和健康對照組的P300、MMN潛伏期及波幅的差異,尋找P300、MMN的波幅和潛伏期與神經(jīng)心理學(xué)測試得分之間的相關(guān)性,并探討P300、MMN作為診治MCI和AD的客觀指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 2014年12月-2015年12月就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院記憶門診的存在認(rèn)知功能障礙的患者,根據(jù)MCI、AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)選取入組病例,首先進(jìn)行簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評價(jià)量表(montreal cognitive assessment,MoCA)、日常生活活動(dòng)能力量表(activities of daily living,ADL)等神經(jīng)心理學(xué)量表測試,根據(jù)其得分評估認(rèn)知功能,將其劃分為AD、MCI組,根據(jù)臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)進(jìn)行癡呆嚴(yán)重度的分級;然后進(jìn)行缺血指數(shù)量表(Hachinski ischemic scale,HIS)及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評分,排除血管性癡呆(vascular dementia,VD)和抑郁患者;同時(shí)選取年齡、性別、文化程度相匹配健康老年人作為健康對照組(NC)。其中AD患者17名,平均年齡(61.71±6.213)歲;MCI患者15名,平均年齡(63.87±8.526)歲;健康對照組21名,平均年齡(59.48±5.363)歲。

        1.2 方 法

        1.2.1 神經(jīng)心理學(xué)測試 要求所有的測評均由同一神經(jīng)心理測試員完成,每次測評應(yīng)盡量在相同的時(shí)間段進(jìn)行,分別進(jìn)行MMSE、MoCA、ADL、CDR、HIS及HAMD評分。

        1.2.2 視頻腦電圖采集 采用美國Biology32監(jiān)測系統(tǒng),連續(xù)4 h視頻腦電監(jiān)測,按國際10-20系統(tǒng)安放電極,同時(shí)加用肌電、心電通道,監(jiān)測結(jié)束后以多種導(dǎo)聯(lián)方式回放分析數(shù)據(jù)。

        1.2.3 MMN采集 采用Neuro Scan誘發(fā)電位,于安靜的、減躁舒適病房內(nèi)進(jìn)行,電極按照腦電圖國際標(biāo)準(zhǔn)10-20系統(tǒng)電極放置,參考電極放置于鼻尖,地電極放置在前額正中,使用磨砂脫脂膏及導(dǎo)電膏使各電極阻抗<5 K,試驗(yàn)采用E-Prime軟件,Oddball范式,通過耳機(jī)同步給出兩種純音刺激,靶刺激(T)高音調(diào):550 Hz;非靶刺激(NT)低音調(diào):500 Hz;靶刺激15%,非靶刺激占85%。要求受試者安靜閉目,不需要注意所有刺激信號(hào),也無需對刺激做出任何反應(yīng),采樣點(diǎn)數(shù)500次,靶刺激平均疊加次數(shù)75次,非靶刺激平均疊加次數(shù)425次,對標(biāo)準(zhǔn)和偏差刺激分別疊加,偏差刺激所誘發(fā)的ERP減去標(biāo)準(zhǔn)刺激誘發(fā)的ERP,所得到的波形,潛伏期100~250 ms間最大負(fù)波即為MMN。

        1.2.4 P300采集 采用NeuroScan誘發(fā)電位,參考電極放置于兩側(cè)耳后乳突處,地電極放置在前額正中,使用磨砂脫脂膏及導(dǎo)電膏將各電極阻抗降至5 K以下,試驗(yàn)采用E-Prime軟件Oddball范式,電腦屏幕上隨機(jī)閃現(xiàn)數(shù)字“2和8”,要求受試者看到數(shù)字“2”時(shí)即按鼠標(biāo)左鍵,采樣率200次,靶刺激“2”共30次,占15%;非靶刺激“8”共170次,占85%。刺激持續(xù)時(shí)間800 ms,刺激間隔時(shí)間1200 ms,靶刺激平均疊加30次,其所誘發(fā)出的波形即P300。

        2 結(jié) 果

        2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果 使用SPSS 17.0進(jìn)行單因素方差分析(ANOVA分析)P值分別為0.156、0.536,P>0.05,3組在年齡和教育年限上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3組神經(jīng)心理學(xué)測試間P值均<0.05,說明3組在神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

        2.2 行為學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果 采用單因素方差分析(ANOVA分析)所得P值均<0.05,存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3組反應(yīng)時(shí)和正確率P值分別為0.004和0.047,均<0.05,存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

        2.3 4 h視頻腦電結(jié)果 4 h視頻腦電結(jié)果:AD組、MCI組背景腦電正常者分別占29.4%、46.7%;α節(jié)律頂枕區(qū)優(yōu)勢不明顯者分別占29.4%、6.7%;α節(jié)律泛化前移者分別占35.3%、13.3%;調(diào)幅調(diào)節(jié)欠佳、差者分別占23.5%、20%,此外AD組左右側(cè)α波幅不對稱者占5.9%,背景腦電兼有較多低幅混合頻率,左顳區(qū)(F7/T3/T1)陣發(fā)性出現(xiàn)2~2.5 Hzδ活動(dòng)者占5.9%,背景腦電兼有低幅β波活動(dòng)者占5.9%。異常波:AD組、MCI組單側(cè)顳區(qū)見欠規(guī)則中幅、中高幅尖波、尖慢波活動(dòng)者分別占41.2%、13.3%;雙側(cè)顳區(qū)見欠規(guī)則中幅尖波、尖慢波或尖化θ波活動(dòng)者分別占11.8%、17.6%;未見典型癲癇放電及局灶性慢活動(dòng)者占23.5%、29.4%。AD組患者4 h視頻腦電結(jié)果出現(xiàn)腦功能異常者所占比例較MCI組大,就腦功能異常嚴(yán)重度而言,AD組腦電異常程度亦明顯重于MCI組。

        2.4 AD、MCI、NC 3組P300波幅和潛伏期比較 P300波幅3組間比較沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但AD組患者Cz、Pz電極處P300波幅和潛伏期顯著低于MCI、NC組,AD組與NC組兩組間P300波幅在Pz電極點(diǎn)處P(AD-NC)=0.035,P值<0.05,差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表4)。AD、MCI、NC 3組P300潛伏期在Pz處采用單因素方差分析所得組內(nèi)P值=0.006,且組間P(AD-MCI)=0.010,P(AD-NC)=0.003,P值均<0.05,但P(MCI-NC)=0.821,P>0.05,故Pz潛伏期在AD與MCI兩組間,AD與NC兩組間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而MCI和NC兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LSD多重比較,雖然Fz電極點(diǎn)P300潛伏期在AD、MCI、NC 3組內(nèi)P值=0.104,P>0.05,3組內(nèi)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但AD與NC兩組間Fz處潛伏期P=0.035,P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1、表2)。

        2.5 P300和神經(jīng)心理學(xué)測試相關(guān)性分析 AD患者中Cz、Fz潛伏期,Pz波幅在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.05時(shí),與MMSE是顯著相關(guān)的;Pz潛伏期在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.01時(shí);與MMSE、MoCA、定向力之間是顯著相關(guān)的;Fz潛伏期在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.01時(shí),與MoCA是顯著相關(guān)的;Pz波幅在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.01時(shí),與計(jì)算力是顯著相關(guān)的;Cz、Fz潛伏期在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.05時(shí),與定向力是顯著相關(guān)的;Pz潛伏期在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.01時(shí),與定向力是顯著相關(guān)的;Pz波幅在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.05時(shí),與語言是顯著相關(guān)的;Cz波幅及潛伏期、Pz潛伏期在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.05時(shí),與計(jì)算力是顯著相關(guān)的;Pz波幅在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.01時(shí),與定向力是顯著相關(guān)的;Pz潛伏期在在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.05時(shí),與記憶力是顯著相關(guān)的(見表3)。

        2.6 MMN波幅和潛伏期 MMN波幅及潛伏期AD、MCI、NC 3組間P值>0.05,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

        表1 AD/MCI/NC 3組P300波幅和潛伏期之間的比較

        *AD、MCI、NC 3組在Pz處P300潛伏期存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

        *AD、NC兩組P300波幅在Pz電極點(diǎn)處存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,AD、MCI兩組及AD、NC兩組間P300潛伏期在Pz電極點(diǎn)處均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,AD、NC兩組P300潛伏期在Fz電極點(diǎn)處亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

        *在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.05時(shí),兩者之間具有顯著相關(guān)性;**在置信區(qū)間(雙側(cè))為0.01時(shí),兩者之間具有顯著相關(guān)性

        3 討 論

        隨著人口老齡化進(jìn)程,AD患者的數(shù)量以驚人的速度增長,由此造成的家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)越來越重,越來越多的人開始關(guān)注AD的診斷與治療。但由于目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的和統(tǒng)一的國際診斷標(biāo)準(zhǔn),對AD,尤其是在早期階段(即眾所周知的遺忘型MCI)進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷,目前仍面臨嚴(yán)峻的困難及挑戰(zhàn)。

        EPR作為一種評估和診斷認(rèn)知功能障礙的一項(xiàng)客觀指標(biāo),其不受文化程度影響,不需要患者配合或僅需要簡單配合即可完成,彌補(bǔ)了神經(jīng)心理學(xué)測試的缺陷,并且其在診斷和評估認(rèn)知功能障礙上靈敏性較高,兩者聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷的靈敏性和特異性。我們根據(jù)神經(jīng)心理學(xué)測試將受試者分為AD、MCI和正常對照組3組(MMSE:<24分AD組,24~26分MCI組,27~30分正常對照組),所有受試者均進(jìn)行事件相關(guān)電位(P300、MMN)的檢查,并且與神經(jīng)心理學(xué)量表得分之間進(jìn)行相關(guān)性分析。研究發(fā)現(xiàn)年齡、受教育程度相匹配的3組受試者中,與MCI、正常對照組相比,AD組患者P300波幅降低,潛伏期延長,這與Lee等[1~4]的研究結(jié)果一致。研究表明P300可以作為AD早期診斷的一項(xiàng)敏感指標(biāo),在認(rèn)知功能障礙患者診斷中敏感性較高。并且我們可以應(yīng)用P300從存在認(rèn)知功能障礙的患者中區(qū)分AD和MCI,并可結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)測試將可能遺漏的MCI患者篩查出來,降低神經(jīng)心理學(xué)測試的假陰性率。通過對MCI、AD早期階段患者進(jìn)行干預(yù)治療,延緩疾病的進(jìn)展。

        就P300波幅和潛伏期而言,在認(rèn)知功能障礙診斷中P300潛伏期較波幅更為敏感。雖然P300在AD診斷中敏感性較高,但其特異性相對較低。P300波幅降低或潛伏期延長并非特異出現(xiàn)在AD患者中,其他神經(jīng)心理障礙性疾病也可出現(xiàn)類似的P300改變,如抑郁癥患者P300波幅亦可出現(xiàn)降低,經(jīng)過相應(yīng)治療后其P300波幅可顯著提高或恢復(fù)至正常水平[5],精神分裂患者P300潛伏期也延長[6]。其他類型的癡呆,P300亦可出現(xiàn)特征性的改變,如路易體癡呆、血管性癡呆也可出現(xiàn)P300潛伏期延長[7,8]。由此可見,P300作為評估認(rèn)知功能障礙的一項(xiàng)生物標(biāo)志物,其最主要的缺陷在于特異性低,故在AD診斷中,需要結(jié)合特異性較高的神經(jīng)心理學(xué)測試,提高診斷的準(zhǔn)確率。

        研究表明,神經(jīng)心理學(xué)測試與P300波幅和潛伏期存在相關(guān)性[9]。本研究同時(shí)針對P300波幅、潛伏期與神經(jīng)心理學(xué)測試得分間進(jìn)行相關(guān)性分析。與其他研究一致,P300潛伏期對于篩查AD早期患者具有高度的靈敏性,本研究結(jié)果也證實(shí)了P300潛伏期作為評估AD患者總體認(rèn)知功能的檢查方法靈敏性較高。由此可見,P300潛伏期不僅可評估總體認(rèn)知功能,而且可用于評估記憶力、定向力、語言能力、視空間能力及執(zhí)行功能,但能否根據(jù)不同電極點(diǎn)P300潛伏期的變化來評估單項(xiàng)認(rèn)知功能損害情況,還需要更多的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

        失匹配負(fù)波(MMN)對于認(rèn)知功能障礙的診斷中應(yīng)用價(jià)值有限。本研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比,AD患者M(jìn)MN潛伏期延長,兩者間雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但仍有一定的應(yīng)用價(jià)值,因此MMN潛伏期可作為AD診斷的一種可選擇性的輔助檢查方法。MMN是一種無意識(shí)的事件相關(guān)電位,它不依賴于受試者對給定任務(wù)的注意力,并且是一項(xiàng)簡單、便宜、非侵入性檢查方式,因此,對于無意識(shí)、不能取得主訴(如患者為嬰兒或處于昏迷狀態(tài)時(shí))、依從性差(重度認(rèn)知功能障礙或伴有精神行為異常的認(rèn)知障礙患者)的患者, MMN可以發(fā)揮其獨(dú)特的診斷價(jià)值。

        在評估年齡相關(guān)和疾病相關(guān)的神經(jīng)生理變化方面,電生理檢查是一種無創(chuàng)的、快速的、可重復(fù)的有效的檢查辦法[10],電生理檢查已逐步應(yīng)用到疾病診斷及療效評估中。由此可見,AD、MCI患者異常腦電活動(dòng)多出現(xiàn)在額、顳區(qū),中央?yún)^(qū)少見。多項(xiàng)研究表明,AD與正常對照組相比,雙側(cè)慢波差異最大出現(xiàn)在中額和前額區(qū)[11];顯著的δ波活動(dòng)主要出現(xiàn)在后顳區(qū)[12]。事實(shí)上,AD患者大腦可能存在特定區(qū)域的損害,比如:額區(qū)、顳區(qū)等。在疾病早期階段,腦功能損害程度較輕時(shí),視頻腦電可能無明顯異常波出現(xiàn),隨著疾病進(jìn)展,腦電異常波增多,故與事件相關(guān)電位相比,視頻腦電在AD早期診斷中靈敏性和特異性均較低。

        我們的研究仍存在一定的局限性。首先,由于時(shí)間限制,我們的研究屬于橫向設(shè)計(jì),縱向設(shè)計(jì)可能更有助于確定P300作為診斷AD的輔助檢查方法的實(shí)用性。其次,本試驗(yàn)研究的樣本量偏少,還需要加大樣本量,完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),實(shí)驗(yàn)結(jié)果還需要多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

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