馬蘭

摘 要：本文針對生產(chǎn)工藝中存在的片型不完整及有色斑等缺陷進(jìn)行研究，以達(dá)到優(yōu)化生產(chǎn)工藝的目的。方法：進(jìn)行混合粉的配制實驗、輔料的優(yōu)化及黏合劑配比實驗。結(jié)果：找到能夠正確指導(dǎo)生產(chǎn)的工藝參數(shù)。結(jié)論：通過優(yōu)化輔料與黏合劑的配比可以達(dá)到提高溶出度[1]，保證片子完整性的目的，通過原料藥提前分類混合的方式達(dá)到避免色斑產(chǎn)生的目的。

關(guān)鍵詞：溶出度；硬度復(fù)方氨酚烷胺片

由于復(fù)方氨酚烷胺片具有療效顯著、價格親民等優(yōu)勢而在臨床上應(yīng)用廣泛。復(fù)方氨酚烷胺片為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，生產(chǎn)工藝存在壓成片片型不完整及有色斑兩處缺陷點，本文針對此處缺陷進(jìn)行研究，以達(dá)到優(yōu)化生產(chǎn)工藝的目的。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Rd-17旋轉(zhuǎn)式壓片機（金壇市瑞鼎機械有限公司）；RC-12DF智能溶出度檢測儀（天津創(chuàng)興電子有限公司）；EBT-2P片劑硬度儀（上海儀真分析儀器有限公司）；AEG-120電子天平（日本島津）。

1.2 原料

對乙酰氨基酚（湖北恒碩化工有限公司）、鹽酸金剛烷胺（湖北盛天恒創(chuàng)生物科技有限公司）、人工牛黃（北京市雙橋燕京中藥飲片廠）、咖啡因（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)公司）及馬來酸氯苯那敏（新地藥業(yè)）。

1.3 輔料

預(yù)膠化淀粉（Y）（鄭州裕和食品添加劑有限公司）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司）、羥甲基淀粉鈉（C）（河南金潤食品添加劑有限公司）、微晶纖維素（W）（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司）和羥丙甲基纖維素（HPMC）（山東戈麥斯化工有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 混合粉的配制方法

通過對原料藥、輔料的混合實驗研究，將乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、咖啡因及馬來酸氯苯那敏粉碎后混合均勻，過60目篩，作為A粉；人工牛黃與輔料和添加劑粉碎并混合均勻，過60目篩，作為B粉；將A粉與B粉混合均勻后再過60目篩，可以解決成品片劑顏色不均勻的問題，成品制劑外觀均勻無色斑。

2.2 輔料的優(yōu)化實驗

按照上述研究的混合粉的配制方法，黏合劑為4%的羥丙甲基纖維素的水溶液，對最有利于增強片劑強度的輔料進(jìn)行優(yōu)化，解決片劑片型不完整的問題。配比方案一為原料藥內(nèi)加輔料為填充劑和微晶纖維素，外加輔料低取代羥丙基纖維素；方案二為原料藥內(nèi)加填充劑，外加輔料為微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素；方案三為原料藥內(nèi)加填充劑和低取代羥丙基纖維素，外加輔料為微晶纖維素；方案三為原料藥內(nèi)加輔料填充劑、低取代羥丙基纖維素和預(yù)膠化淀粉，外加輔料為羥甲基淀粉鈉；方案五為原料藥內(nèi)加輔料為填充劑和微晶纖維素，外加輔料為低取代羥丙基纖維素和羥甲基淀粉鈉。按照配比方案進(jìn)行實驗，五個方案中的片重均在合格范圍內(nèi)，滿足重量差異在±5%；成片的硬度分別為5-7kg，3-4kg，5-7kg，9-11kg、5-8kg；溶出度分別為89.8%、95.9%、77.4%、61.2%、96.3%。綜合以上實驗結(jié)果，五號方案是較優(yōu)方案，可以基本解決片劑片型不完整的問題。

2.3 黏合劑的配比

隨機選出按五號方案生產(chǎn)出的成片6片，按照標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行溶出度試驗，結(jié)果分別為91.7%、98.5%、96.4%、94.2%、93.9%、98.8%，RSD值為2.9%，數(shù)據(jù)之間差異較大，不能保證穩(wěn)定性。為了解決不穩(wěn)定的問題，對黏合劑的配比和成分的進(jìn)行分析比較，找出最適合作為黏合劑的配比。黏合劑的備選方案共有三種，方案一為4%的羥丙甲基纖維素水溶液；方案二為1份4%的羥丙甲基纖維素水溶液+1份乙醇；方案三為1份4%的羥丙甲基纖維素水溶液+2份乙醇。

按黏合劑成分進(jìn)行實驗，結(jié)果顯示，三種黏合劑生產(chǎn)的成片硬度分別為8-9、7-9、6-8；溶出度分別為89.5%、99.8%、95.2%。在粘合劑中添加乙醇，對成片的硬度影響不大，但是對溶出度有影響，從試驗數(shù)據(jù)表明，4%的羥丙甲基纖維素水溶液和乙醇按1：1的比例混合作為黏合劑對提高溶出度更為有效。

分別隨機抽取6片4%的羥丙甲基纖維素水溶液和乙醇按1：1的比例混合作為黏合劑生產(chǎn)出的成片做溶出度試驗和硬度測試，溶出度分別為99.82%、99.79%、100.32%、99.96%、100.21%、100.04%；成片的硬度分別為8.0kg、8.1kg、8.6kg、，8.2kg、8.0kg、8.1kg。溶出度和硬度的RSD值分別為0.2%和2.8%。結(jié)果顯示，溶出度重復(fù)性高，硬度均勻。

3 結(jié)論

經(jīng)過以上研究，通過輔料的優(yōu)化，證明原料藥內(nèi)加填充劑和微晶纖維素，在外加低取代羥丙基纖維素和羥甲基淀粉鈉，黏合劑為4%的羥丙甲基纖維素溶液，成片外形完整光滑，溶出度可達(dá)到96.3%。4%的羥丙甲基纖維素水溶液和乙醇按1：1的比例混合作為黏合劑對提高溶出度更為有效，且可以保證成片的硬度和溶出度的穩(wěn)定，溶出度和硬度的RSD值分別為0.2%和2.8%。

經(jīng)過本次研究表明，通過原料藥提前分類混合的方式達(dá)到避免色斑產(chǎn)生的目的，優(yōu)化輔料與黏合劑的配比可以達(dá)到提高溶出度，保證溶出度穩(wěn)定性及保證片子完整性的目的。

參考文獻(xiàn)：

[1]張偉，劉建芳，趙彩霞.口服固體制劑溶出度測定方法的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，13（3）：48-50.