鄭寒丹 馬 喆 丁邦友 方臻臻 包春輝 顧沐恩 嚴(yán)逸騄 吳煥淦

(上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所，上海，200030)

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是一種常見(jiàn)的胃腸功能紊亂性疾病，臨床表現(xiàn)以腹痛、腹脹等癥狀為主，并伴有大便性狀異常及排便習(xí)慣改變，同時(shí)又缺乏可解釋的形態(tài)學(xué)、影像學(xué)及內(nèi)鏡改變的臨床綜合征。流行病學(xué)調(diào)查顯示，IBS人群約占全球人口的11.2%，而在亞洲國(guó)家其發(fā)病率已上升至10.1%[1]。IBS具有高發(fā)病率、長(zhǎng)病程、療效差等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，同時(shí)也造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前，普遍認(rèn)為IBS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及到多種因素綜合作用，包括飲食習(xí)慣、胃腸道動(dòng)力異常、內(nèi)臟敏感性增高、腦-腸軸機(jī)制、精神心理異常等方面。且這些生理病理機(jī)制并非相互獨(dú)立的，而是相互關(guān)聯(lián)，相互作用的。目前認(rèn)為內(nèi)臟高敏感性是IBS發(fā)病的核心機(jī)制[3]。

近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們可以應(yīng)用腦功能成像技術(shù)深入研究?jī)?nèi)臟敏感性的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，認(rèn)識(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和情緒心理狀態(tài)對(duì)腸道感覺(jué)和功能的影響，這對(duì)明確IBS的發(fā)病機(jī)制具有重要的意義。腦功能成像是目前新興的一種影像診斷技術(shù)，主要包括功能磁共振成像(fMRI)、正電子發(fā)射斷層成像(PET)、單光子發(fā)射斷層成像(SPECT)、腦電圖(EEG)、腦磁圖(MEG)等技術(shù)[4]。其中，fMRI可以在無(wú)創(chuàng)狀態(tài)下在活體上實(shí)時(shí)地反映腦功能活動(dòng)的變化，并且具有較高的時(shí)間和空間分辨率，已成為人類研究高級(jí)皮層功能的重要研究手段[5]。

1 腦功能磁共振成像技術(shù)在IBS腦中樞發(fā)病機(jī)制的應(yīng)用

神經(jīng)胃腸病學(xué)的發(fā)展為IBS發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的思路，人體內(nèi)的胃腸道系統(tǒng)由中樞神經(jīng)(CNS)、腸神經(jīng)(ENS)和自主神經(jīng)共同支配。其中，ENS能夠合成和釋放多種腦腸肽，是獨(dú)立于CNS以外的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。ENS、CNS和腦腸肽形成了一個(gè)龐大的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)即腦-腸軸，屬于大腦的情感認(rèn)知中心與腸道功能內(nèi)臟傳感器的一種雙向連接模式[6]。

由于無(wú)法直接評(píng)價(jià)腦-腸軸的功能，在一定程度上阻礙了中樞神經(jīng)系統(tǒng)在IBS中作用的研究。但近年來(lái)隨著腦功能成像技術(shù)的不斷發(fā)展，在IBS中應(yīng)用的相關(guān)研究越來(lái)越多，這一困難也逐漸在被解決。腦功能成像技術(shù)可直觀的反應(yīng)腦區(qū)功能活動(dòng)的變化，IBS患者存在內(nèi)臟高敏感性，而中樞感知異常在內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生中占有重要地位。通過(guò)fMRI技術(shù)觀察和分析IBS內(nèi)臟高敏感在腦功能影像學(xué)上的改變，為更清楚地了解IBS的發(fā)病機(jī)制提供有利手段。

fMRI主要包括任務(wù)態(tài)fMRI及靜息態(tài)fMRI。多數(shù)IBS的研究采用任務(wù)態(tài)fMRI，如給予直腸氣囊擴(kuò)張刺激。IBS患者的內(nèi)臟感覺(jué)閾值較正常人低，在低容積的直腸刺激下IBS患者會(huì)出現(xiàn)相關(guān)癥狀(如排便急迫感、疼痛感等癥狀)。同時(shí)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腦部代謝和內(nèi)臟感覺(jué)的中樞通路與健康人有較大差異，如前額皮質(zhì)(PFC)、腦島、丘腦、前扣帶回(ACC)等區(qū)域激活程度相對(duì)較高。而PFC、腦島、丘腦和前扣帶回是痛覺(jué)處理的主要腦區(qū)，能敏感地感受直腸刺激[7-8]，這些腦區(qū)的異?；顒?dòng)可能與IBS患者的相關(guān)癥狀有著密切聯(lián)系。也有國(guó)外學(xué)者[9]采用PET觀察IBS患者和正常人直腸球囊擴(kuò)張刺激下腦血流量的差異，發(fā)現(xiàn)IBS患者在邊緣/旁邊緣環(huán)路有更為廣泛的激活，而該區(qū)域參與疼痛相關(guān)的情緒反應(yīng)。這可能與IBS患者的腹痛、腹部不適、腹瀉以及情緒異常等癥狀密切相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于對(duì)直腸擴(kuò)張狀態(tài)下的IBS患者的激活腦區(qū)的Meta分析結(jié)果顯示，與正常人比較，IBS患者內(nèi)臟感覺(jué)相關(guān)腦區(qū)(如腦島)激活程度更高，且IBS患者疼痛相關(guān)的腦區(qū)以及情緒喚起相關(guān)的腦區(qū)(如前扣帶回、杏仁核和中腦)均明顯激活[10]。同時(shí)有研究表明，內(nèi)臟高敏感的IBS患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、腦島、海馬和前扣帶回上部活動(dòng)明顯增強(qiáng)[11-12]。IBS患者焦慮癥狀與疼痛誘導(dǎo)的中扣帶回前部和前扣帶回前膝部激活顯著相關(guān)；PFC和小腦與抑郁癥狀有關(guān)[13]。

近年來(lái)靜息態(tài)fMRI技術(shù)也應(yīng)用于IBS腦功能活動(dòng)的研究中。靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析中常用的觀察指標(biāo)有局部一致性(ReHo)和低頻振蕩波幅(ALFF)以及功能連接度(FC)。有研究表明[14-15]靜息狀態(tài)下，IBS患者與健康人丘腦、腦島、ACC、海馬、海馬旁回、PFC等參與內(nèi)臟感覺(jué)與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的ALFF或ReHo值存在差異。此外，有學(xué)者[16]觀察到靜息狀態(tài)下IBS患者右側(cè)海馬與中扣帶回、腦島、中央前回、額中回等腦區(qū)的FC發(fā)生改變。另一研究[17]也顯示IBS患者腦島、扣帶回、前額葉、尾狀核等腦區(qū)的FC發(fā)生變化，且腦島和尾狀核FC的改變與IBS病情嚴(yán)重度顯著相關(guān)，這些腦區(qū)在IBS內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持、情緒及認(rèn)知調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Icenhour等[18]將IBS患者分為內(nèi)臟高敏感組和內(nèi)臟非敏感組，并與健康人進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果顯示，與其他2組比較，內(nèi)臟高敏感患者ACC、丘腦、腦島的FC增加；而內(nèi)臟非敏感組相較于其他2組，杏仁核和腦島的FC降低。以上結(jié)果提示，IBS患者靜息狀態(tài)下參與內(nèi)臟感覺(jué)、情緒與認(rèn)知調(diào)節(jié)的腦區(qū)功能活動(dòng)發(fā)生改變，這些腦區(qū)在IBS內(nèi)臟敏感性的中樞調(diào)控中發(fā)揮重要作用，與IBS內(nèi)臟高敏感和情緒異常的發(fā)生密切相關(guān)。

2 腦功能磁共振成像技術(shù)在針灸治療IBS中樞作用機(jī)制中的應(yīng)用

針灸治療IBS有確切的臨床療效。一項(xiàng)Meta分析顯示針灸在控制IBS的臨床癥狀具有臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]，但其機(jī)制尚不清晰。IBS患者出現(xiàn)的情緒心理的異常、內(nèi)臟敏感性增高在腦功能成像中都有一定的反射區(qū)域，相應(yīng)腦區(qū)的變化可以指導(dǎo)我們對(duì)其機(jī)制的研究，而針灸治療后是否可以調(diào)節(jié)相應(yīng)腦區(qū)，這可能對(duì)我們了解針灸在治療IBS中的作用靶點(diǎn)提供直觀的依據(jù)。同時(shí)根據(jù)其任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)下反應(yīng)部位特征的不同，為未來(lái)研究的設(shè)計(jì)提供一定的參考依據(jù)。因此把腦功能成像技術(shù)用于探究針灸治療的相應(yīng)響應(yīng)區(qū)域，從而推測(cè)其可能的作用機(jī)制，可能是未來(lái)研究的一個(gè)重要方向。

Zhu等[20]對(duì)80例腹瀉型IBS(IBS-D)患者進(jìn)行艾灸治療的隨機(jī)、安慰對(duì)照試驗(yàn)，80例IBS-D患者按1∶1比例隨機(jī)分為隔藥灸組和假隔藥灸組。選取天樞(雙)、氣海和中脘穴治療4周。在治療前后行直腸球囊擴(kuò)張下的fMRI掃描，觀察2組患者腦區(qū)激活的變化，結(jié)果顯示治療前2組患者PFC及ACC均有激活，治療結(jié)束后隔藥灸組患者PFC及ACC腦區(qū)異?；顒?dòng)消失，而假隔藥灸組仍存在激活，而這些區(qū)域均與內(nèi)臟感覺(jué)相關(guān)，這些部位異?；顒?dòng)的消失，表明隔藥灸可在一定程度上降低IBS-D患者內(nèi)臟高敏感性。Liu等[21]對(duì)6例IBS-D患者在直腸球囊擴(kuò)張刺激后，針刺雙側(cè)天樞穴，待針刺得氣后接電針，30 min后撤除直腸氣囊及電針，觀察患者不同狀態(tài)下(有/無(wú)電針刺激)腦PET圖像的差異。結(jié)果顯示，電針天樞穴能使內(nèi)臟感覺(jué)活動(dòng)相關(guān)腦區(qū)(扣帶回、腦島、海馬旁回、楔前葉及尾狀核等)的葡萄糖代謝降低，表明針刺天樞穴能有效緩解IBS腹痛、腹瀉等癥狀，其內(nèi)在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能與電針天樞穴降低IBS-D內(nèi)臟感覺(jué)中樞的葡萄糖代謝率，進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏感的狀態(tài)有關(guān)。Zhao等[22]采用fMRI比較觀察溫和灸和電針治療IBS-D患者腦功能活動(dòng)變化的差異。2組均選取雙側(cè)天樞和上巨虛穴治療4周。結(jié)果顯示，與正常人比較，在150 mL的直腸氣囊擴(kuò)張的情況下，溫和灸組的ACC、雙側(cè)腦島和PFC有明顯激活；電針組的ACC、右側(cè)腦島和PFC被激活。治療結(jié)束后，溫和灸組雙側(cè)腦島和PFC的激活顯著降低，而電針組只有PFC的激活顯著降低，但PFC的激活降低程度在2組之間沒(méi)有顯著性差異。臨床療效顯示，溫和灸組在改善患者排便急迫感、排便頻率、大便性狀以及抑郁評(píng)分均優(yōu)于電針組。提示溫和灸改善IBS-D患者的癥狀優(yōu)于電針可能與艾灸影響的腦區(qū)更為廣泛有關(guān)。Chu等[23]通過(guò)對(duì)30例IBS-D患者隨機(jī)分組，比較觀察電針與假電針雙側(cè)足三里、上巨虛和三陰交穴對(duì)患者腦功能成像的影響，探究針刺治療是否能調(diào)節(jié)IBS-D患者疼痛相關(guān)的神經(jīng)通路的激活。結(jié)果顯示電針組在右側(cè)腦島、丘腦和丘腦內(nèi)側(cè)核的激活程度明顯高于假電針。推測(cè)針刺治療可能通過(guò)腦島的5-羥色胺通路以及丘腦枕、丘腦內(nèi)側(cè)核高級(jí)中樞的上行傳導(dǎo)通路兩條途徑改善IBS-D患者疼痛癥狀。以上提示通過(guò)腦功能成像技術(shù)我們可以直觀觀察針灸療法治療IBS的腦功能響應(yīng)區(qū)，為我們更深入明確研究針灸治療IBS的作用機(jī)制提供一定的依據(jù)。

IBS患者具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)信息處理異常、脊髓后角神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)以及內(nèi)臟初級(jí)傳入神經(jīng)敏感性增高的特點(diǎn)，這可能是造成IBS患者內(nèi)臟感覺(jué)閾值較正常人降低的原因。IBS患者的腦島、丘腦、ACC、PFC被更高的激活，這些區(qū)域與各種疼痛性疾病刺激反應(yīng)的重復(fù)性研究結(jié)果相似[24]，這些區(qū)域是痛覺(jué)處理的主要腦區(qū)，可敏感地感受直腸刺激。針灸治療可抑制這些腦區(qū)的活動(dòng)，從而緩解IBS的癥狀。由于內(nèi)臟感覺(jué)中樞傳導(dǎo)通路或大腦高級(jí)中樞的異常，均可影響其對(duì)內(nèi)臟刺激的感知，因此推測(cè)針灸可能是通過(guò)刺激相應(yīng)穴位來(lái)影響上行、下行神經(jīng)傳導(dǎo)通路，如抑制迷走神經(jīng)上行傳入在腦干孤束核換元，減少其向丘腦或下丘腦投射，從而抑制大腦感覺(jué)皮層；抑制脊神經(jīng)上行通路，減少大腦中樞投射；另外，還可通過(guò)影響延髓下行抑制系統(tǒng)作用于脊髓背角，影響內(nèi)臟感覺(jué)信號(hào)的傳入，進(jìn)而調(diào)節(jié)這些腦區(qū)的異常功能活動(dòng)，且研究發(fā)現(xiàn)灸法和針刺影響的區(qū)域可能有所不同，但還需進(jìn)一步大樣本研究來(lái)證實(shí)。

3 總結(jié)與展望

目前認(rèn)為腦部?jī)?nèi)臟感覺(jué)中樞包括ACC、腦島、丘腦、扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)、杏仁核等區(qū)域，并且研究提示IBS患者這些區(qū)域?qū)χ蹦c容量刺激信號(hào)的感知異常[25]。較多研究表明IBS患者的腦島、ACC及PFC是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)臟感覺(jué)加工的主要位點(diǎn)[26]。內(nèi)臟的感覺(jué)可通過(guò)胃腸道的腸神經(jīng)叢將疼痛等感覺(jué)信息傳遞至脊髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而影響ACC、PFC、腦島以及丘腦等腦內(nèi)感覺(jué)與疼痛中樞[27-28]。此外，IBS患者存在認(rèn)知靈活性上的潛在障礙，這可能與背外側(cè)前額葉、腦島和海馬的活性改變、背外側(cè)前額葉與輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)之間連接的損傷相關(guān)[29]。而針灸可能通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)，改善功能連接，從而改善病情。

神經(jīng)遞質(zhì)作為腦-腸軸多水平之間溝通的信使，對(duì)IBS胃腸道活動(dòng)的調(diào)節(jié)以及維持正常的腦-腸軸功能起著十分重要的作用[30-31]。IBS患者相應(yīng)腦區(qū)活化后，引起神經(jīng)-內(nèi)分泌通路的改變，致敏腸神經(jīng)系統(tǒng)，引起腸神經(jīng)重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌遞質(zhì)的異常釋放等。如有研究發(fā)現(xiàn)[32-34]，IBS-D患者較正常人結(jié)腸黏膜及外周血5-羥色胺(5-HT)、P物質(zhì)(SP)、血管活性肽(VIP)、生長(zhǎng)抑素(SS)等含量明顯增高。同時(shí)多項(xiàng)研究[22,35-37]表明針灸對(duì)SP、VIP、SS以及5-HT等多種神經(jīng)遞質(zhì)具有顯著的調(diào)節(jié)作用。因此針灸可能是通過(guò)對(duì)這些神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控，從而改善IBS患者失常的神經(jīng)-內(nèi)分泌通路，改善腦-腸軸的功能，達(dá)到治療IBS的目的。

目前存在的問(wèn)題及解決方式：首先，筆者認(rèn)為單純的腦區(qū)研究因其涉及區(qū)域較為復(fù)雜多樣，不利于深入研究。未來(lái)在研究相關(guān)腦區(qū)的特異性的同時(shí)，可加入相關(guān)特異性神經(jīng)遞質(zhì)的研究，深入剖析其作用的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，以及其影響的相關(guān)腦區(qū)的異常工作，可能對(duì)確定其相關(guān)作用腦區(qū)有更為直觀的解釋。

其次，已有的針灸治療IBS的腦功能成像研究相對(duì)文獻(xiàn)較少，涉及腦區(qū)差別較大，且多為任務(wù)態(tài)下的研究，靜息態(tài)下相關(guān)研究幾乎為零，無(wú)法進(jìn)行系統(tǒng)分析。而前文中提到的靜息態(tài)下IBS患者內(nèi)臟感覺(jué)與情緒控制的區(qū)域較正常人具有明顯差異，這與IBS患者存在的內(nèi)臟高敏感以及焦慮、抑郁等不良情緒有著密切的關(guān)系。因此未來(lái)可以開展靜息狀態(tài)下針灸治療IBS患者的腦功能變化研究，了解其對(duì)內(nèi)臟及情緒調(diào)節(jié)區(qū)域的可能的作用途徑，從而更全面的了解針灸治療IBS的作用機(jī)制。

再次，由于受試者本身的異質(zhì)性、針灸操作手法工具的不同、計(jì)算方法和后處理模板的差異及樣本量大小等不同原因，均可能導(dǎo)致目前針灸治療IBS的響應(yīng)腦區(qū)的差異，因此需要進(jìn)一步更大樣本的研究并通過(guò)縱向研究來(lái)評(píng)估患者接受相關(guān)治療前后的變化。此外，目前大部分試驗(yàn)并未對(duì)性別、心理狀態(tài)等的不同進(jìn)行細(xì)化分組，這對(duì)于結(jié)果也會(huì)有一定的干擾性。未來(lái)可以把針灸治療IBS患者各腦區(qū)間活動(dòng)特點(diǎn)及各腦區(qū)間相互聯(lián)系作為研究重點(diǎn)，并與相關(guān)通路上的神經(jīng)遞質(zhì)的改變結(jié)合起來(lái)，再細(xì)化研究相關(guān)作用機(jī)制。

綜上所述，針灸治療IBS具有良好的臨床療效，其作用機(jī)制可能是多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的，需要我們利用更多的現(xiàn)代科技手段整體把握和闡釋，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為研究針灸對(duì)IBS患者腦-腸軸的調(diào)節(jié)機(jī)制提供了重要的技術(shù)支撐，今后應(yīng)借鑒現(xiàn)在科技手段加大力度開展此方面的研究，從而為針灸治療IBS的腦-腸互動(dòng)機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。