侯志君 張景豪 凌琪華 董亞男 陳建杰

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海，201203)

恩替卡韋(ETV)是鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，可快速抑制HBV DNA復(fù)制，副作用較少，且耐藥率低[1]。茵梔清肝湯為上海市名中醫(yī)陳建杰教授經(jīng)驗(yàn)方，具有清肝解毒，祛濕邪及健脾和中、條達(dá)肝體等功效。筆者使用茵梔清肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，觀(guān)察其臨床療效，探討中藥聯(lián)合抗病毒藥治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎(濕熱型)的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 83例患者為2014年3月至2017年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院肝炎科門(mén)診就診的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎初治患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為兩組。治療組42例，男28例，女14例；平均年齡為(41.36±10.23)歲；HBV DNA(6.14±0.19)log10Copies/ml；肝功能谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為(109.44±72.55)U/L、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為(80.32±39.96)U/L；中醫(yī)證候積分為(12.14±4.05)。對(duì)照組41例，男27名，女14名；平均年齡為(39.71±11.40)歲；HBV DNA(6.39±0.22)log10Copies/ml；ALT(92.61±40.24)U/L、AST(78.21±35.18)U/L；中醫(yī)證候積分為(12.46±4.24)。兩組患者在性別、年齡、HBV DNA載量、肝功能、中醫(yī)證候積分等方面比較，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照1992年《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中濕熱型診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②符合HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合抗病毒指征；④符合濕熱型中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病毒性肝炎重疊感染者或其他原因引起的慢性肝炎(酒精性肝病、自身免疫性肝病等)；②妊娠或準(zhǔn)備妊娠者、哺乳期婦女；③合并其他系統(tǒng)重大疾病及精神病患者；④過(guò)敏體質(zhì)者；⑤自行終止治療，依從性較差，未完成治療者。

1.4 治療方法 兩組患者均口服恩替卡韋(國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019)0.5mg/次，1次/d，治療組患者同時(shí)服用茵梔清肝湯(茵陳、茯苓各12g，炒山梔、炒白術(shù)、蒼術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草各9g，制川軍3g，炒谷芽30g)，1劑/d，水煮取汁，分兩次溫服。臨證時(shí)，需隨癥加減，連續(xù)治療144周。

1.5 觀(guān)察項(xiàng)目及療效標(biāo)準(zhǔn) 于治療第0周、12周、24周、48周、96周、144周時(shí)，檢測(cè)并記錄以下指標(biāo)：①病毒學(xué)指標(biāo)：HBV DNA載量和HBV血清學(xué)標(biāo)志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)；②生化學(xué)指標(biāo)：肝功能(ALT、AST)；③臨床癥狀及體征：脘悶或食少腹脹、反胃厭油、脅脹、溺黃、口苦、大便黏膩及舌脈，按無(wú)、輕度、中度、重度，分別記0、2、4、6分。填寫(xiě)中醫(yī)證侯積分表。比較兩組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、血清ALT、AST復(fù)常率，癥狀積分變化。證侯療效標(biāo)準(zhǔn)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布，使用t檢驗(yàn)及方差分析,計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn) ；對(duì)于非正態(tài)分布的計(jì)量資料使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療各時(shí)段HBeAg陰轉(zhuǎn)、HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況 見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療各時(shí)段肝功能變化情況 見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療各時(shí)段證侯積分變化情況 見(jiàn)表3。

表1 兩組患者治療各時(shí)段3項(xiàng)指標(biāo)變化比較 [n(%)]

與同組12wk比較，*P<0.05;與對(duì)照組同時(shí)段比較，#P<0.05

表2 兩組患者治療各時(shí)段ALT、AST變化比較

與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療同時(shí)段比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前和治療各時(shí)段證侯積分比較

與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療同時(shí)段比較，#P<0.05

3 討論

HBV感染后，多種因素可影響疾病的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸。HBeAg陽(yáng)性提示HBV復(fù)制活躍，具有強(qiáng)的傳染性；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，通常預(yù)示著實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機(jī)率更大，機(jī)體免疫應(yīng)答積極有效[5]。持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是慢性乙型肝炎抗病毒治療滿(mǎn)意的治療終點(diǎn)，同時(shí)也決定了是否可停用抗病毒藥物。研究顯示，ETV治療5年的累積HBeAg轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為46%和33.7%，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為4.6%[6]。

根據(jù)慢性乙型肝炎臨床癥狀和體征，可將其歸屬于“黃疸”、“脅痛”、“肝著”、“肝瘟”、“濕阻”、“疫癘”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性乙型肝炎的病情演變過(guò)程中，濕熱疫毒是始動(dòng)因素，正虛是內(nèi)在基礎(chǔ)，痰瘀互結(jié)是病理環(huán)節(jié)，濕熱貫穿始終，且臨床上慢性活動(dòng)性乙型肝炎證型以濕熱內(nèi)蘊(yùn)為主，故治療上可予清熱利濕，使?jié)駸嵊嘈盁o(wú)處藏身，同時(shí)無(wú)由以生。本研究中茵梔清肝湯以茵陳、炒山梔、制川軍、炒白術(shù)、茯苓、蒼術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草、炒谷芽組成。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明茵陳含有多種利膽保肝成分[7]，能促使肝細(xì)胞再生及保護(hù)肝細(xì)胞膜的完整性，使T淋巴細(xì)胞活性升高，參與人體免疫調(diào)控及誘導(dǎo)生成IFN[8]；炒山梔中的總皂苷衍生物對(duì)體外肝細(xì)胞損傷有顯著的防護(hù)作用[9]；大黃可緩解脂質(zhì)過(guò)氧化炎癥活動(dòng)，減少肝臟細(xì)胞的壞死凋亡，明顯減低CCl4引起的ALT、AST及丙二醛升高，且能使受損肝細(xì)胞的修復(fù)明顯改善，亦可消除膽汁淤積，達(dá)到護(hù)肝利膽的作用[10]；半枝蓮有效成分半枝蓮素可抑制病毒，具有抗癌、抗氧化等藥理功用[11]；白花蛇舌草中齊墩果酸和環(huán)烯醚萜苷類(lèi)，可明顯下調(diào)血清肝臟轉(zhuǎn)氨酶活性，改善肝組織損傷[12]；白術(shù)的提取物蒼術(shù)酮可抑制肝細(xì)胞損害，并具有解毒利膽及抗腫瘤的作用[13]。蒼術(shù)水提液能防護(hù)CCl4導(dǎo)致的小鼠急性肝損害[14]；茯苓多糖可明顯抑制HBsAg及HBeAg水平，且具有保肝退黃的作用[15，16]。

本研究顯示使用茵梔清肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者，可以提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率，并使患者獲得較持續(xù)穩(wěn)定的HBV DNA抑制；緩解或消除患者臨床上出現(xiàn)的脘悶腹脹、納呆、脅脹、口苦、惡心厭油、溺黃、大便粘膩不暢、舌苔黃厚等不適癥狀，顯示出較好的臨床療效，且安全性好，但其作用機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。