張波 楊思蕓 滕華安 舒運兵 董建明

中圖分類號 R714.62 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1711-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.29

摘 要 目的：系統(tǒng)評價甲硝唑聯(lián)合過氧化氫沖洗宮腔治療產(chǎn)褥感染的療效與安全性。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，收集甲硝唑聯(lián)合過氧化氫（觀察組）對比青霉素聯(lián)合氨芐西林（對照組）治療產(chǎn)褥感染的隨機對照試驗（RCT），提取相關(guān)資料并按照改良Jadad評分量表評價文獻質(zhì)量后，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果：共納入16項RCT，共計1 280例患者。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組[OR=5.76，95%CI（3.21，10.35），P<0.001]，發(fā)熱持續(xù)時間[MD=-2.08，95%CI（-2.32，-1.84），P<0.001]、臨床癥狀持續(xù)時間[MD=-2.71，95%CI（-2.89，-2.53），P<0.001]、平均住院時間[MD=-3.05，95%CI（-3.32，-2.79），P<0.001]均顯著短于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]顯著低于對照組， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：甲硝唑聯(lián)合過氧化氫沖洗宮腔治療產(chǎn)褥感染的療效與安全性均較好。

關(guān)鍵詞 甲硝唑；過氧化氫；產(chǎn)褥感染；療效；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of metronidazole combined with hydrogen peroxide for uterine cavity lavage in the treatment of puerperal infection. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Wanfang database， VIP， CBM and CNKI， Meta-analysis was performed by using Cochrane collaboration Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation with modified Jadad scale. RESULTS： A total of 16 RCTs were included， involving 1 280 patients. Meta-analysis showed that total response rate of observation group was significantly higher than that of control group [OR=5.76，95%CI（3.21，10.35），P<0.001]， but febrile duration [MD=-2.08，95%CI（-2.32，-1.84），P<0.001]， duration of clinical symptom [MD=-2.71，95%CI（-2.89，-2.53），P<0.001] and average hospital stay [MD=-3.05，95%CI（-3.32，-2.79），P<0.001] are significantly shorter than control group； the incidence of ADR [OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03] was significantly lower than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Metronidazole combined with hydrogen peroxide for uterine cavity lavage show good therapeutic efficacy and safety in the treatment of puerperal infection.

KEYWORDS Metronidazole； Hydrogenperoxide； Puerperal infection； Therapeutic efficacy； Safety； Meta-analysis

產(chǎn)褥感染是指分娩時及產(chǎn)褥期生殖道受病原體侵襲，引起局部或全身感染[1]。該病的發(fā)病率高達6.0%，是導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[2]。產(chǎn)褥感染的發(fā)生、發(fā)展可能與生殖道感染、胎膜早破、產(chǎn)程延長、滯產(chǎn)、剖宮產(chǎn)術(shù)中操作不當(dāng)、反復(fù)肛檢及陰道檢查等因素有關(guān)，患者多表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、異常惡露，有時可出現(xiàn)中毒性休克、多臟器衰竭等多種并發(fā)癥，影響生活質(zhì)量，嚴重者甚至危及生命[3]。產(chǎn)褥感染以厭氧類桿菌和球菌感染為主，常規(guī)抗菌藥物（如青霉素）治療效果并不理想，難以達到控制炎癥的目的[4]。目前，臨床常采用甲硝唑聯(lián)合過氧化氫沖洗宮腔治療產(chǎn)褥感染，且有關(guān)報道也越來越多。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了甲硝唑聯(lián)合過氧化氫沖洗宮腔治療產(chǎn)褥感染的療效與安全性，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 明確診斷為產(chǎn)褥感染?；颊吣挲g在19～38歲。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組患者給予甲硝唑聯(lián)合過氧化氫沖洗宮腔；對照組患者給予青霉素（靜脈滴注）聯(lián)合氨芐西林（口服）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②發(fā)熱持續(xù)時間；③臨床癥狀持續(xù)時間；④平均住院時間；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)——顯效：治療后惡露明顯減少、氣味消失，體溫恢復(fù)正常，血常規(guī)指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：治療后惡露有所減少、氣味減弱，體溫有所下降，血常規(guī)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)；無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)[5]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①描述性研究或半隨機對照試驗、隊列研究；②只有摘要而無全文的文獻；③重復(fù)發(fā)表、報道信息量少、試驗樣本特殊等無法利用的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年5月。中文檢索詞為“甲硝唑”“過氧化氫（或雙氧水）”“產(chǎn)褥感染”“沖洗宮腔”；英文檢索詞為“Metronidazole” “Hydrogenperoxide” “Puerperal infection” “Uterine cavity washing”。并對所有納入文獻的參考文獻進行追溯。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由兩位評價者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，如遇分歧則通過討論解決或由第三位評價者協(xié)助裁定。提取信息包括第一作者、發(fā)表時間、患者基本資料、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。采用改良Jadad評分量表評價文獻質(zhì)量，具體包括：隨機方法是否正確（恰當(dāng)2分、不清楚1分、不恰當(dāng)0分），隱藏分組是否正確（恰當(dāng)2分、不清楚1分、不恰當(dāng)0分），是否實施盲法（實施2分、不清楚1分、未實施0分），是否描述退出或失訪人數(shù)及原因（描述1分、未描述0分）；總分為7分，評分1～3分為低質(zhì)量研究，評分4～7分為高質(zhì)量研究[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（Relative risk，RR）或比值比（Odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95%CI 表示。對于納入研究的異質(zhì)性檢驗采用I 2檢驗和Q檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。若存在臨床異質(zhì)時，繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和納入研究基本信息

初步檢索獲得相關(guān)文獻共18篇，通過閱讀文獻題目、摘要及內(nèi)容，排除非臨床研究、重復(fù)發(fā)表等文獻2篇，最終納入16篇文獻[7-22]，共計1 280例患者。其中，觀察組患者655例，對照組患者625例。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

16項研究[7-22]均為RCT；8項研究[8，10-11，13，15-17，19]Jadad評分為3分，6項研究[9，12，14，20-22]為4分，2項研究[7，18]為5分，即8項研究[7，9，12，14，18，20-22]為高質(zhì)量研究，8項研究[8，10-11，13，15-17，19]為低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 8項研究[7，12，15-16，19-22]報道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.98，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=5.76，95%CI（3.21，10.35），P<0.001]。

2.3.2 發(fā)熱持續(xù)時間 16項研究[7-22]報道了發(fā)熱持續(xù)時間，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=78%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者發(fā)熱持續(xù)時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.08，95%CI（-2.32，-1.84），P<0.001]。

2.3.3 臨床癥狀持續(xù)時間 16項研究[7-22]報道了臨床癥狀持續(xù)時間，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.001，I 2=60%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者臨床癥狀持續(xù)時間顯著短于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.71，95%CI（-2.89， -2.53），P<0.001]。

2.3.4 平均住院時間 10項研究[7，9，12，14-19，22]報道了平均住院時間，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=74%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者平均住院時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.05，95%CI（-3.32，-2.79），P<0.001]。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 4項研究[12，14，19，21]報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.70，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]。

2.4 發(fā)表偏倚分析

將總有效率作為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可知，各研究散點均位于倒漏斗圖的范圍內(nèi)，分布基本對稱，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低，結(jié)論可靠。

3 討論

產(chǎn)褥感染是導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡的重要原因之一[23]。如產(chǎn)婦產(chǎn)后出血并伴持續(xù)性發(fā)熱、局部紅腫、壓痛、異常惡露等癥，應(yīng)首先考慮可能為產(chǎn)褥感染，并及時采取有效抗感染治療，以避免出現(xiàn)嚴重后果。

有研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑不僅能治療或預(yù)防厭氧菌感染，還能降低切口感染率，減少子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生，尤其在治療女性生殖系統(tǒng)厭氧菌感染時效果明顯[12，24]。

過氧化氫有良好的抗菌作用，其可在分解時產(chǎn)生熱量，不僅能使周圍健康組織血液循環(huán)得以改善，還可促進組織修復(fù)及再生，消除原來的無氧環(huán)境，使厭氧菌難以生存及繁殖；此外，過氧化氫在清潔創(chuàng)面的基礎(chǔ)上還可促進厭氧菌賴以生存的膿血塊及殘留的胎膜、蛻膜排出，從根本上抑制厭氧菌再生及繁殖[25]。甲硝唑聯(lián)合過氧化氫沖洗宮腔可持續(xù)作用于置留在宮腔創(chuàng)面上的厭氧菌，不僅可清潔宮腔和陰道，還可抑制上行性細菌感染，對治療產(chǎn)褥感染具有顯著療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，發(fā)熱持續(xù)時間、臨床癥狀持續(xù)時間、平均住院時間均顯著短于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究的局限性可能有以下幾個方面：納入的部分研究Jadad評分較低，總體評分3～5分，研究質(zhì)量一般；納入的研究均為中文文獻，研究對象僅為國內(nèi)產(chǎn)婦，且樣本量較小。因此，本研究所得結(jié)論尚需嚴格設(shè)計的更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗證。

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（收稿日期：2017-10-25 修回日期：2018-04-25）

（編輯：陳 宏）