陳帆 劉微微 劉巧艷 曹世義

中圖分類(lèi)號(hào) R973+.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）12-1707-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.28

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血的療效，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中2008-2018年發(fā)表的關(guān)于生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用改良后的Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入11項(xiàng)RCT，合計(jì)1 617例患者。生血寧片的總有效率均顯著高于硫酸亞鐵[OR=8.73，95%CI（2.96，25.69），P<0.05]、琥珀酸亞鐵[OR=1.86，95%CI（1.04，3.33），P<0.05]和膳食調(diào)理[OR=3.43，95%CI（2.08，5.66），P<0.05]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血的療效顯著優(yōu)于常規(guī)補(bǔ)鐵劑。

關(guān)鍵詞 生血寧片；妊娠期缺鐵性貧血；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy of Shengxuening tablets in the treatment of iron-deficiency anemia during pregnancy， so as to provide evidence for clinical decisions. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang， VIP and PubMed， clinical randomized controlled trials （RCTs） about Shengxuening tablets in the treatment of iron-deficiency anemia during pregnancy were collected during 2008-2018. After screening literatures and extracted information， the literature quality was evaluated by using improved Jadad scale. Meta-analyses was performed by using Stata 12.0 software. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， inulving 1 617 patients. Total response rate of Shengxuening tablets was significantly higher than those of ferrous sulfate [OR=8.73，95%CI（2.964，25.69），P<0.05]， ferrous succinate [OR=1.86，95%CI（1.04，3.33），P<0.05] and dietory conditioning [OR=3.43，95%CI（2.08，5.66），P<0.05]， with statistical significance. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of Shengxuening tablets is significantly better than that of routine iron supplements in the treatment of iron-deficiency anemia during pregnancy.

KEYWORDS Shengxuening tablets； Iron-deficiency anemia during pregnancy； Randomized controlled trial； Meta-analysis

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)表明，50%以上的孕婦患有不同程度的貧血，其中缺鐵性貧血最為常見(jiàn)，約占95%[1]。貧血作為妊娠期最為常見(jiàn)的合并癥，屬高危妊娠，對(duì)孕婦及胎兒的健康不利，可能造成早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等不良妊娠結(jié)局，甚至可能對(duì)兒童的遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不利影響[2]。因此，采取有效措施對(duì)妊娠期缺鐵性貧血進(jìn)行糾正很有必要?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)對(duì)于該病的防治多采用含鐵的化學(xué)藥品，如口服硫酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵等，雖起到一定療效卻常因不良反應(yīng)較多而被迫停用[3]。目前，一種新的治療缺鐵性貧血的中成藥生血寧片已進(jìn)入Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段。前期的一些臨床療效觀(guān)察表明，該藥具有療效好、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，在有效治療貧血的同時(shí)不產(chǎn)生嚴(yán)重的胃腸道刺激反應(yīng)[4-15]。但目前多數(shù)研究樣本量相對(duì)較小，證據(jù)不充足，因此有必要對(duì)生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血的相關(guān)臨床研究作一系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而為臨床決策提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 孕期被診斷為妊娠期缺鐵性貧血的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予生血寧片；對(duì)照組患者給予其他補(bǔ)鐵生血藥物或膳食調(diào)理。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率。臨床療效分為痊愈、顯效、有效和無(wú)效[11]，總有效率的計(jì)算公式為：總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）試驗(yàn)組患者干預(yù)措施是生血寧片聯(lián)用其他補(bǔ)鐵生血藥物；（2）毒性試驗(yàn)研究、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、非人群研究；（3）綜述；（4）現(xiàn)狀調(diào)查、回顧性研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中2008-2018年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索式：“生血寧”或“生血寧片”且“缺鐵性貧血”或“貧血”且“妊娠期”或“孕期”；英文檢索式：“Shengxuening” or “Shengxuening tablet” and “Iron deficiency anemia（IDA）” or “Anemia” and “Pregnancy” or “Gestation”。另手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲得相關(guān)研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)所設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究員獨(dú)立閱讀所有研究的標(biāo)題、摘要或全文，決定是否納入。提取信息包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、研究人群基線(xiàn)特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。兩名研究員意見(jiàn)不一致時(shí)，與第三方討論解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究員采用改良版Jadad評(píng)分量表[4]單獨(dú)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，共包含4個(gè)條目——（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生（0～2分：恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；（2）隨機(jī)化隱藏（0～2分：恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；（3）盲法（0～2分：恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；（4）撤出與退出（0～1分：有描述1分，未描述0分）?？偡譃?分，1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量采用比值比（OR）表示，區(qū)間估計(jì)采用 95%置信區(qū)間（CI）表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

異質(zhì)性的識(shí)別判斷：用統(tǒng)計(jì)量I 2定量化異質(zhì)性，當(dāng)I 2=0時(shí)，表明研究間的變異僅由抽樣誤差引起；當(dāng)I 2<25%時(shí)，認(rèn)為存在輕度異質(zhì)性；當(dāng)25%≤I 2≤50%時(shí)，認(rèn)為存在中度異質(zhì)性；當(dāng)I 2>50%時(shí)，認(rèn)為存在高度異質(zhì)性。存在中度及以上異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中未檢索到符合要求的文獻(xiàn)，從萬(wàn)方、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中分別檢索到415、116、20篇文獻(xiàn)。根據(jù)題目和摘要排除不符合要求的461篇文獻(xiàn)后得90篇可能相關(guān)的文獻(xiàn)，去除重合的28篇，以及與納入/排除標(biāo)準(zhǔn)不一致的37篇，剩下25篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入11篇[5-15]進(jìn)入Meta分析，共1 617例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

11篇文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)是以生血寧片組與硫酸亞鐵組對(duì)照[5-7]；4篇文獻(xiàn)是以生血寧片與琥珀酸亞鐵對(duì)照[8-11]；4篇文獻(xiàn)是以生血寧片與膳食調(diào)理對(duì)照[12-15]。納入文獻(xiàn)經(jīng)改良版Jadad評(píng)分平均分為1.82分（低質(zhì)量），大多數(shù)評(píng)分為2分，隨機(jī)化方法不清楚，非盲法，有描述撤出與退出的數(shù)量和理由；1篇文獻(xiàn)評(píng)分為3分[11]，隨機(jī)化方法恰當(dāng)。納入研究基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 生血寧片vs.硫酸亞鐵 有3篇文獻(xiàn)[5-7]報(bào)道了生血寧片vs.硫酸亞鐵的總有效率，涉及275例患者。各研究間存在中度異質(zhì)性（P=0.16，I 2=45.10%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，生血寧片組的總有效率顯著高于硫酸亞鐵，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=8.73，95%CI（2.96，25.69），P<0.05]。

2.3.2 生血寧片vs.琥珀酸亞鐵 有4篇文獻(xiàn)[8-11]報(bào)道了生血寧片vs.琥珀酸亞鐵的總有效率，涉及680例患者。各研究間存在中等異質(zhì)性（P=0.22，I 2=32.60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，生血寧片組的總有效率顯著高于琥珀酸亞鐵，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.86，95%CI（1.04，3.33），P<0.05]。

2.3.3 生血寧片vs.膳食調(diào)理 有4篇文獻(xiàn)[12-15]報(bào)道了生血寧片vs.膳食調(diào)理的總有效率，涉及662例患者。各研究間存在輕度異質(zhì)性（P=0.78，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，生血寧片組的總有效率顯著高于膳食調(diào)理組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.43，95%CI（2.08，5.66），P<0.05]。

3 討論

孕婦在妊娠期對(duì)鐵的需求增加，早孕反應(yīng)又會(huì)影響孕婦對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入和吸收，造成鐵缺乏，進(jìn)而產(chǎn)生缺鐵性貧血[16]。隨著妊娠的發(fā)展，孕婦貧血及鐵缺乏也趨于嚴(yán)重，因此孕婦補(bǔ)充鐵劑防治缺鐵性貧血十分重要。20世紀(jì)70年代孕期補(bǔ)鐵以無(wú)機(jī)鐵為主，70年代后期發(fā)展為有機(jī)鐵，90年代開(kāi)始則發(fā)展為生物鐵（又叫血紅素鐵或卟啉鐵）。目前臨床上常用硫酸亞鐵口服治療妊娠期缺鐵性貧血，但是其胃腸道刺激性較大，常常會(huì)引起孕婦惡心、嘔吐等不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥，而肌內(nèi)注射或靜脈滴注依從性又較差，不利于臨床及時(shí)糾正貧血。

生血寧片是將蠶砂提取物中富集的葉綠素通過(guò)脫鎂鐵代工藝將其中的鎂置換成鐵，變成鐵葉綠酸鈉，因此該藥中所含的鐵是有機(jī)鐵。鐵葉綠酸鈉是由4個(gè)吡咯環(huán)組成的卟啉環(huán)中間接一個(gè)鐵離子，其結(jié)構(gòu)與血紅素結(jié)構(gòu)非常相似。研究表明，鐵調(diào)素是調(diào)控人體鐵代謝和鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子，它可以通過(guò)與鐵輸出通道蛋白膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Ferroportin 1，F(xiàn)PN1）結(jié)合，誘導(dǎo)其降解，從而阻止肝細(xì)胞和脾臟巨噬細(xì)胞中儲(chǔ)存鐵的釋放以及腸道細(xì)胞對(duì)鐵的吸收來(lái)發(fā)揮作用[17]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP）/SMAD蛋白信號(hào)通路和JAK激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（Signal transduction and activator of transcription，STAT）信號(hào)通路可以促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)[18-19]。而生血寧片可以通過(guò)抑制貧血患者BMP/SMAD和JAK激酶/STAT信號(hào)通路的激活從而抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)人體肝臟和脾臟巨噬細(xì)胞中儲(chǔ)存鐵的釋放以及腸道鐵吸收。因此，生血寧片不僅能促進(jìn)缺鐵性貧血患者對(duì)鐵的吸收，還能促進(jìn)體內(nèi)儲(chǔ)存鐵的釋放[20]。寧書(shū)芬[21]研究發(fā)現(xiàn)，自妊娠16周開(kāi)始對(duì)孕婦應(yīng)用生血寧片，隨著妊娠的進(jìn)展，其可顯著提高孕婦的血紅蛋白和血清鐵蛋白水平，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王海燕等[22]研究發(fā)現(xiàn)，生血寧組孕婦在孕早、中、晚期的血紅蛋白和血清鐵蛋白水平均顯著高于單純接受飲食指導(dǎo)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且生血寧組可顯著提高自然分娩率，降低剖宮產(chǎn)率，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥理學(xué)研究也表明，生血寧片可以有效補(bǔ)充鐵元素，并且能刺激骨髓造血功能[23]。但臨床上以往的研究只是將生血寧片與某種補(bǔ)鐵生血藥物，從治療效果上進(jìn)行對(duì)比，比較單一。本研究綜合比較了生血寧片與硫酸亞鐵、琥珀酸亞鐵和膳食調(diào)理，發(fā)現(xiàn)生血寧片治療貧血的療效更好，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的不足之處在于納入Meta分析的合格文獻(xiàn)數(shù)量較少，3個(gè)亞組分別為3、4、4篇，因而也沒(méi)有做敏感性分析和潛在發(fā)表性偏倚倒漏斗圖Begg檢測(cè)的必要。同時(shí)，有一些文獻(xiàn)納入病例數(shù)較少，不良反應(yīng)的指標(biāo)多樣，因此本研究未作安全性方面的Meta分析。期待隨著生血寧片在臨床上的廣泛應(yīng)用，會(huì)有更多高質(zhì)量的相關(guān)RCT文獻(xiàn)發(fā)表，從而有助于得出更為可信的結(jié)論。同時(shí)，今后的研究也應(yīng)注意對(duì)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的收集，以全面評(píng)價(jià)生血寧片的安全性。

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（收稿日期：2018-01-08 修回日期：2018-05-10）

（編輯：孫 冰）