明丹丹 李軍 許璇 李晶潔 陳孝 陳攀

摘 要 目的：為臨床開展真實(shí)世界研究（RWS）提供方法學(xué)及應(yīng)用案例參考。方法：檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2007年7月1日-2017年7月1日，檢索關(guān)鍵詞為“真實(shí)世界研究”“應(yīng)用”“Real world study”“Application”等及其組合，限定文獻(xiàn)分類為基礎(chǔ)科學(xué)、醫(yī)藥衛(wèi)生科技、經(jīng)濟(jì)與管理科學(xué)；對(duì)文獻(xiàn)中有關(guān)RWS及其研究方法的內(nèi)容進(jìn)行歸納、分析和論述，介紹RWS與解釋性隨機(jī)臨床試驗(yàn)（ERCT）的區(qū)別與聯(lián)系，概述RWS的研究方法及其在國(guó)內(nèi)外臨床研究中的應(yīng)用情況。結(jié)果與結(jié)論：共收集到有效文獻(xiàn)中文22篇、英文11篇；在RWS中最廣泛的研究類型是觀察性研究，其對(duì)混雜因素和偏倚的處理方法是RWS不同于ERCT的主要特征，也是開展RWS的重要部分；RWS主要是以實(shí)踐為基礎(chǔ)，ERCT的結(jié)果需要RWS的進(jìn)一步驗(yàn)證及拓展補(bǔ)充，二者綜合考慮才是最佳選擇。目前，國(guó)外開展的RWS主要應(yīng)用于藥物的有效性和安全性評(píng)價(jià)，納入的樣本量較大，覆蓋人群較廣泛，均得到與臨床實(shí)際相符合的研究結(jié)果；國(guó)內(nèi)的RWS在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用較廣泛，主要用于評(píng)價(jià)中西藥結(jié)合方法治療疾病的有效性及中藥注射劑的安全性。將RWS應(yīng)用于臨床研究，可以將經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合起來(lái)，進(jìn)一步保障藥物在臨床使用時(shí)的有效性和安全性。

關(guān)鍵詞 真實(shí)世界研究；隨機(jī)臨床試驗(yàn)；觀察性研究；混雜因素；有效性；安全性；應(yīng)用概況

在臨床研究中，隨機(jī)臨床試驗(yàn)包括解釋性隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Explanatory randomized clinical trial，ERCT）和實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（Pragmatic randomized clinical trial，PRCT）兩部分。相比PRCT，ERCT在納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)干預(yù)措施的控制上更為嚴(yán)格，是目前獲得證據(jù)、制訂診療策略的主要依據(jù)之一[1]。但總體而言，研究人員對(duì)患者采取隨機(jī)分配的方法來(lái)使患者接受治療措施的做法顯然與臨床實(shí)際不符，這在某種意義上說(shuō)明隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）的試驗(yàn)結(jié)果不能準(zhǔn)確反映臨床實(shí)際。相比之下，真實(shí)世界研究（Real world study，RWS）可以獲得更加符合臨床實(shí)際的證據(jù)，因而具有更廣泛的應(yīng)用前景[2]。

目前國(guó)內(nèi)外已有較多學(xué)者開展了RWS，但是目前針對(duì)RWS的方法及其在臨床研究中應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道較少，導(dǎo)致對(duì)此開展的研究并不規(guī)范。針對(duì)此，筆者檢索了中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2007年7月1日-2017年7月1日，檢索關(guān)鍵詞為中文的“真實(shí)世界研究” “應(yīng)用”以及英文的“Real world study”“Application ”等及其組合，限定文獻(xiàn)分類為基礎(chǔ)科學(xué)、醫(yī)藥衛(wèi)生科技、經(jīng)濟(jì)與管理科學(xué)。結(jié)果，在CNKI中共檢索到94篇相關(guān)文獻(xiàn)，在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到21篇，在維普網(wǎng)中共檢索到89篇，在外文數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到48篇文獻(xiàn)。通過閱讀文獻(xiàn)摘要及正文后，篩選納入中文文獻(xiàn)22篇、英文文獻(xiàn)11篇，然后對(duì)上述文獻(xiàn)中有關(guān)RWS及其研究方法的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納、分析和論述，旨在介紹RWS的研究方法及其在國(guó)內(nèi)外臨床研究中的應(yīng)用，概述RWS與ERCT的區(qū)別與聯(lián)系，從而將經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合起來(lái)，為開展臨床研究提供更多的方法選擇，以進(jìn)一步保障藥物在臨床使用時(shí)的有效性和安全性。

1 RWS概述

1.1 RWS的概念

RWS的概念是Kaplan NM教授于1993年在一篇關(guān)于雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究的論文中正式提出的，之后逐漸被臨床業(yè)界關(guān)注[3]。RWS屬于效果研究的范疇[4]，是指在廣泛的受試人群和大樣本的基礎(chǔ)上，根據(jù)受試者的實(shí)際病情和意愿，非隨機(jī)地選擇治療措施開展長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，注重有臨床意義的結(jié)局指標(biāo)，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)在真實(shí)世界條件下的外部有效性和安全性[5]。

1.2 RWS與ERCT的區(qū)別與聯(lián)系

RWS與ERCT各有優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，兩者既不能相互取代也不是相互對(duì)立的關(guān)系。ERCT是臨床上評(píng)價(jià)干預(yù)措施效果的基礎(chǔ)，沒有ERCT的研究結(jié)果作為前提，其他任何外部有效性結(jié)果都會(huì)受到質(zhì)疑。并且ERCT的結(jié)果需要RWS的進(jìn)一步驗(yàn)證及拓展補(bǔ)充，綜合考慮兩者的研究結(jié)果才是最佳的選擇[6]。RWS與ERCT的區(qū)別與聯(lián)系[4，6-10]見表1。

2 RWS方法

2.1 研究人群和樣本量

RWS通常通過廣泛的納入標(biāo)準(zhǔn)和較少的排除標(biāo)準(zhǔn)，獲得一組無(wú)選擇性偏倚或選擇性偏倚較小的受試者[11]，同時(shí)必須根據(jù)研究目的選擇統(tǒng)一或公認(rèn)的指標(biāo)作為納入標(biāo)準(zhǔn)。然而，如果研究的是對(duì)疾病治療方案的探索，則必須要使用國(guó)際公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[12]。在樣本量方面，研究者需要根據(jù)自己具體的研究目的來(lái)確定樣本量的大小，并且要充分考慮在試驗(yàn)實(shí)施過程中的一些客觀條件，如疾病種類、受試者范圍、臨床試驗(yàn)單位的醫(yī)療水平以及研究經(jīng)費(fèi)等。但通常RWS需要較大的樣本量并且覆蓋廣泛的人群，以美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院于1999年發(fā)起的急性冠狀動(dòng)脈事件全球注冊(cè)研究[13]為例，該研究是一個(gè)多國(guó)參與的、具有前瞻性的、針對(duì)所有急性冠脈事件臨床管理和患者結(jié)局的觀察性研究，在1999年7月至2001年12月期間共納入12 666名患者，樣本盡可能覆蓋較廣泛的患者人群，且各研究中心采取一種基于社區(qū)的方法，即只有居住在一個(gè)特定地理區(qū)域的患者才有資格被納入研究。

2.2 研究周期和指標(biāo)

RWS的研究周期一般較長(zhǎng)，例如在一項(xiàng)有關(guān)膽堿酯酶抑制劑的有效性和安全性的評(píng)價(jià)研究中，全部患者在入組時(shí)和入組后第1、3、9個(gè)月及其后的每6個(gè)月均需評(píng)估一次，采用一些量表如精神狀態(tài)量表、日常生活能力量表和工具性日常生活能力量表，通過各量表的得分來(lái)衡量治療效果[14]。RWS的研究期限至少應(yīng)保證在臨床條件下能評(píng)估受試者健康結(jié)局治療所需的時(shí)間[15]。對(duì)結(jié)局指標(biāo)要求應(yīng)具有廣泛的臨床意義，而不是針對(duì)某個(gè)特定的臨床指標(biāo)。

2.3 研究設(shè)計(jì)方法

RWS的研究方法包括觀察性研究和試（實(shí)）驗(yàn)性研究，分類如圖1所示。

圖1中，在RWS中使用最廣泛的設(shè)計(jì)類型是觀察性研究設(shè)計(jì)，在真實(shí)世界條件下，常用觀察性研究設(shè)計(jì)方案系統(tǒng)地收集相關(guān)數(shù)據(jù)和開展流行病學(xué)研究。RWS強(qiáng)調(diào)采用流行病學(xué)理論和方法進(jìn)行臨床觀察性研究，其設(shè)計(jì)主要包括橫斷面研究和隊(duì)列研究。目前在臨床實(shí)踐中運(yùn)用更為廣泛的設(shè)計(jì)類型為注冊(cè)登記研究（Registry study，RS）。RS是系統(tǒng)化地使用觀察性研究方法收集規(guī)范化數(shù)據(jù)（臨床或其他方面）以對(duì)特定人群的特定結(jié)局進(jìn)行評(píng)價(jià)的一種方法，其本身在設(shè)計(jì)之初就具備科學(xué)性、臨床性和決策性。RS有利于對(duì)現(xiàn)實(shí)醫(yī)療條件下多樣化的患病群體進(jìn)行有效性和安全性監(jiān)測(cè)，包括通常情況下不可能納入上市前臨床試驗(yàn)中的敏感人群、孕婦、少數(shù)民族、老年、兒童、多種合并癥的特殊患病人群以及同時(shí)服用多種藥物的患病人群。在觀察性研究設(shè)計(jì)方案中，按照論證強(qiáng)度從高到低依次為前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究（屬于RS）、巢式病例對(duì)照研究（屬于RS）、病例對(duì)照研究、橫斷面研究、病例系列及病例個(gè)案報(bào)告等[16]。

2.4 數(shù)據(jù)采集及統(tǒng)計(jì)分析方法

RWS在數(shù)據(jù)采集及統(tǒng)計(jì)分析方法上與ERCT所使用的方法無(wú)太大差異，ERCT主要用卡方檢驗(yàn)、Fisher檢驗(yàn)、受試者工作特征曲線 （Receiver operating characteristic curve，ROC曲線）、生存曲線等統(tǒng)計(jì)方法，而RWS在此基礎(chǔ)上還需要用到分析混雜因素的方法[17]。

對(duì)混雜因素和偏倚的處理是RWS不同于ERCT的主要特征，也是RWS中需要重點(diǎn)分析的部分。

2.4.1 混雜因素的選擇方法 在RWS中存在多方面的混雜因素，其中最常見的包括選擇偏倚、錯(cuò)誤識(shí)別偏倚、數(shù)據(jù)截尾產(chǎn)生的偏倚及測(cè)量誤差偏倚[18]。為了明確所有混雜因素以及其與產(chǎn)出結(jié)果間的相互關(guān)系，需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧。通過文獻(xiàn)回顧，可以了解所有可能影響產(chǎn)出結(jié)果的混雜因素及相關(guān)關(guān)系。

2.4.2 控制混雜因素的方法 RWS方法論的核心問題是如何控制存在的混雜因素。控制混雜因素的方法[18]如圖2所示。

在各種控制混雜因素的方法中，傾向值分析方法應(yīng)用較廣[19-21]。這是由于RWS是觀察性研究，研究對(duì)象納入限制較少、人群異質(zhì)性較大，自主選擇治療措施可能造成選擇偏倚，以及重要預(yù)后因素在組間分布的不均衡性，故需要進(jìn)行多重傾向性評(píng)分以減少這些影響。

傾向性評(píng)分的概念最早由Rosenbaum PR和Rubin DB在1983年首次提出[22]，其基本原理是用一個(gè)傾向指數(shù)表示多個(gè)協(xié)變量的影響，根據(jù)傾向指數(shù)在不同對(duì)比組間進(jìn)行匹配、分層回歸以及加權(quán)，即均衡對(duì)比組間協(xié)變量的分布，最后在協(xié)變量分布均衡的層內(nèi)或者匹配組中估計(jì)處理效應(yīng)，可以避免過度匹配與分層，能夠處理更多的觀察變量，減少偏倚，同時(shí)操作簡(jiǎn)便。在樣本量大的情況下，經(jīng)過傾向性評(píng)分值調(diào)整后的組間個(gè)體，除了暴露因素和結(jié)局變量分布不同外，其他協(xié)變量應(yīng)當(dāng)均衡可比，相當(dāng)于進(jìn)行了“事后隨機(jī)化”，使觀察性數(shù)據(jù)達(dá)到“接近隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”的效果。然而傾向值分析方法與其他統(tǒng)計(jì)學(xué)方法一樣，在觀察性臨床研究中不能視為最好的一個(gè)控制偏倚的方法，其亦有局限性。傾向值分析方法偏向處理大樣本的臨床數(shù)據(jù)，只能平衡有可觀測(cè)性的觀察變量，不能處理未知或潛在的觀察變量。目前臨床研究中針對(duì)何種資料適合選擇何種傾向值分析方法以減少偏倚，尚缺少金標(biāo)準(zhǔn)。

3 RWS在國(guó)內(nèi)外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床研究中的應(yīng)用舉例

3.1 國(guó)外RWS的應(yīng)用

3.1.1 有效性研究 2009年，一項(xiàng)使用培哚普利聯(lián)合氨氯地平控制血壓的RWS，評(píng)估了臨床環(huán)境中培哚普利和氨氯地平固定組合的療效和耐受性[23]。此項(xiàng)研究包含65個(gè)研究中心，納入1 250例年齡在40至70歲之間，新診斷為2級(jí)高血壓或未進(jìn)行任何治療的（血壓≥160/100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）2級(jí)高血壓患者，且納入的患者使用單一療法不能控制高血壓（血壓>140/90 mmHg）或不適合其他聯(lián)合治療。所有患者使用培哚普利4 mg+氨氯地平5 mg治療，每日1次，持續(xù)60 d。主要結(jié)局指標(biāo)是血壓基線的平均變化，以及血壓得到控制的患者比例（目標(biāo)血壓<140/90 mmHg，或糖尿病患者的血壓<130/80 mmHg）。結(jié)果顯示，共有1 175例患者完成了60 d的治療。其中66.1%新診斷為2級(jí)高血壓的患者、68.3%未進(jìn)行任何治療的患者以及68.4%單一療法不受控制的患者均達(dá)到目標(biāo)血壓，且患者的耐受性良好。此項(xiàng)研究在研究人群選擇上，覆蓋了較廣泛的人群，運(yùn)用RWS的方法證明培哚普利與氨氯地平的固定組合是一種有效且耐受性良好的抗高血壓治療方案，在臨床環(huán)境中治療依從性極佳。

3.1.2 安全性研究 2012年，國(guó)外一項(xiàng)[24]RWS分析了幾種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）對(duì)心力衰竭患者死亡率的影響，該研究共包括139 994例患者，其中賴諾普利組納入 97 293例患者（69.50%），福辛普利組納入30 503例患者（21.79%），卡托普利組納入11 775例患者（8.41%），依那普利組納入423例患者（0.30%）。該項(xiàng)研究應(yīng)用多重傾向值分析方法控制混雜因素的影響，平衡了不同ACEI組之間的差異。結(jié)果顯示，與卡托普利組相比，福辛普利組[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.739，95%置信區(qū)間（CI）：0.686～0.797]和賴諾普利組（HR=0.818，95%CI：0.766～0.874）死亡率顯著降低，依那普利組死亡率與之相近（HR=0.944，95%CI：0.675～1.320）。因此，在降低心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)上，賴諾普利和福辛普利的效果更佳。綜合來(lái)看，此項(xiàng)研究從研究所在國(guó)的全國(guó)范圍內(nèi)的心力衰竭患者隊(duì)列中納入了139 994例接受ACEIs治療的患者作為樣本，這些患者可代表不同地區(qū)和有關(guān)藥物及共存疾病的綜合數(shù)據(jù)。此項(xiàng)研究采用的控制混雜因素的方法為多重傾向值分析方法，以平衡各組患者基線特征，對(duì)2個(gè)以上的治療組進(jìn)行比較。此方法使結(jié)果得出更直接，也易于解釋。另外，納入的研究樣本代表了真實(shí)臨床實(shí)踐的環(huán)境，這在前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中一般是不可能做到的。此項(xiàng)研究表明第一次在真實(shí)世界中證實(shí)，不同ACEIs在心力衰竭上對(duì)患者的影響不同，可為以后的相關(guān)治療和研究提供了新的參考。

在加拿大學(xué)者[25]進(jìn)行的一項(xiàng)成年高血壓患者的RWS中，納入了170 000例成年高血壓患者，研究目的是比較兩種降血壓治療方案，即以血管緊張素受體阻滯藥（Angiotensin receptor blocker，ARB）為基礎(chǔ)的降血壓治療方案與不含ARB降血壓的治療方案，比較這2種治療方案的血壓達(dá)標(biāo)率及心血管事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，單藥治療9個(gè)月后，ARB與非ARB雙重療法比較，血壓目標(biāo)達(dá)標(biāo)率顯著升高[39%（1 007/2 584例） vs. 31%（1 109/3 576例）；P=0.004]。此外，使用ARB治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)事件少于接受ACEIs或鈣通道阻滯劑（Calcium channel blocker，CCB）的患者（4.3% vs. 7.0%或11.0%，P均<0.001）。此項(xiàng)研究的樣本代表了真實(shí)臨床實(shí)踐的環(huán)境，同時(shí)采用多重傾向值分析方法控制混雜因素，平衡了2組患者基線特征，從而對(duì)兩種降壓治療方案進(jìn)行了比較，研究結(jié)果更貼近臨床實(shí)際。

德國(guó)學(xué)者[26]進(jìn)行了一項(xiàng)為期6個(gè)月的多中心前瞻性觀察性研究，在真實(shí)世界條件下共納入3 838例合并高血壓的成年2型糖尿病患者，評(píng)估由各類降壓藥物轉(zhuǎn)換為厄貝沙坦進(jìn)行治療后對(duì)患者微量白蛋白尿的影響。在該研究中，測(cè)定患者微量白蛋白尿的方法為采用半定量免疫M(jìn)icral-Ⅱ尿液量測(cè)試法，主要觀察指標(biāo)為在基線水平、治療3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)患有白蛋白尿的患者比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用厄貝沙坦治療6個(gè)月以上，可以將微量白蛋白尿患者的比例從49.2%降至23.2%。該項(xiàng)研究證實(shí)了厄貝沙坦在臨床終點(diǎn)研究中可作為二線藥物降低2型糖尿病患者的血壓，并具有一定的腎保護(hù)作用。此項(xiàng)研究運(yùn)用RWS中注冊(cè)登記研究的設(shè)計(jì)類型，對(duì)2型糖尿病合并高血壓的成年患者進(jìn)行了安全性研究。

3.1.3 RWS在國(guó)外開展的特點(diǎn) RWS在國(guó)外的研究主要針對(duì)治療心血管系統(tǒng)的藥物，如評(píng)價(jià)治療高血壓藥物的有效性、評(píng)估藥物所致心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)等。通過上述文獻(xiàn)舉例可以看出，國(guó)外的RWS納入的樣本量較大，并且覆蓋了較廣泛的人群，均得到與臨床實(shí)際相符合的研究結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了在臨床實(shí)際情況下藥物的有效性及安全性。

3.2 國(guó)內(nèi)RWS的應(yīng)用

目前，國(guó)內(nèi)已有學(xué)者完成了有關(guān)RWS，并以在中醫(yī)藥領(lǐng)域[27-28]應(yīng)用較多。一項(xiàng)于2009年開展的有關(guān)新癀片的RWS[29]是國(guó)內(nèi)第一個(gè)針對(duì)中西醫(yī)結(jié)合制劑的RWS，此研究的目的是科學(xué)評(píng)價(jià)在實(shí)際臨床使用過程中的新癀片的療效和不良反應(yīng)，以促進(jìn)臨床合理用藥。

3.2.1 有效性研究 霍勇等在2012年開展了一項(xiàng)關(guān)于馬來(lái)酸依那普利葉酸片的RWS[30]，計(jì)劃登記約30 000例以上符合納入標(biāo)準(zhǔn)的H型高血壓患者，并且對(duì)登記人群進(jìn)行3年以上的跟蹤隨訪，以比較在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下馬來(lái)酸依那普利葉酸片作為H型高血壓基礎(chǔ)用藥的治療方案與其他治療方案在H型高血壓患者中預(yù)防腦卒中的療效差異。此項(xiàng)研究由北京大學(xué)第一醫(yī)院作為組織單位，聯(lián)合全國(guó)多學(xué)科領(lǐng)域的50位知名專家及120家二級(jí)甲等以上醫(yī)院及其所在社區(qū)參與，并依據(jù)國(guó)內(nèi)外臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范構(gòu)建完整的項(xiàng)目管理框架。

3.2.2 安全性研究 國(guó)內(nèi)有學(xué)者在2012年應(yīng)用RWS方法完成了一項(xiàng)有關(guān)藥物安全性的評(píng)價(jià)[31]，此項(xiàng)研究分析了纈沙坦和非腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensinsystem，RAS）抑制藥對(duì)中國(guó)高血壓社區(qū)居民新發(fā)糖尿病的影響，5年內(nèi)共納入159 775例年齡>18歲的高血壓患者，按照嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選單獨(dú)連續(xù)服用降壓藥物至少12個(gè)月的高血壓患者，建立研究隊(duì)列，在24個(gè)月末比較新發(fā)糖尿病情況。纈沙坦組和非RAS抑制劑組比較情況如下：研究對(duì)象共29 295例，纈沙坦組2 107例（7.19%），非RAS抑制劑組包括β-受體阻滯藥組 4 094例（13.96%）、鈣離子阻滯藥組（CCB組） 21 397例（73.04%）和利尿劑組1 697例（5.79%）。隨訪24月末，纈沙坦組糖尿病發(fā)病率為5.437/1 000人/年，CCB組發(fā)病率為7.088/1 000人/年，兩組糖尿病發(fā)生生存曲線檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)意義（Log-rank檢驗(yàn)：P=0.001）。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于CCB類藥物，纈沙坦的單獨(dú)連續(xù)效應(yīng)具有降低高血壓患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用，這與臨床實(shí)際相吻合。

2017年報(bào)道了在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)注射用丹參多酚酸鹽上市后再評(píng)價(jià)的RWS[32]，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)由藥師主導(dǎo)、大規(guī)模、多中心、前瞻性的國(guó)際注冊(cè)研究。該研究目的是為了觀察真實(shí)世界中注射用丹參多酚酸鹽的臨床應(yīng)用情況，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)其在大規(guī)模人群中不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，明確使用注射用丹參多酚酸鹽的人群特征，以指導(dǎo)臨床合理用藥。研究共收集來(lái)自36家研究中心的處方中使用了注射用丹參多酚酸鹽的30 400例患者，使用描述性統(tǒng)計(jì)與相關(guān)因素分析的方法進(jìn)行RWS，主要結(jié)局為相關(guān)不良事件的發(fā)生。此項(xiàng)研究結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸鹽在廣泛人群中耐受性良好，與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率為1.57%，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.79%，不良反應(yīng)為輕中度，轉(zhuǎn)歸一般良好。

此外，RWS在中醫(yī)藥的其他領(lǐng)域，如評(píng)價(jià)藥物治療腫瘤[33]、肝硬化[34]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[35]等疾病的有效性以及一些中藥注射液[36-37]的安全性研究中也已取得了成果。

3.2.3 RWS在國(guó)內(nèi)研究的特點(diǎn) 相比于國(guó)外的RWS，國(guó)內(nèi)的RWS雖然起步較晚，但是近十年來(lái)RWS在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究越來(lái)越多，除上述提及的文獻(xiàn)[33-37]外，其他的RWS也主要集中在評(píng)價(jià)中西藥結(jié)合治療方法的有效性[38]和中藥注射劑（痰熱清注射液[36，39]、參芎葡萄糖注射液[37]、參芪扶正注射液[19，40]）的安全性上。在本研究查詢的國(guó)內(nèi)RWS的12篇文獻(xiàn)中，有8篇應(yīng)用RWS的研究方法評(píng)價(jià)中西藥聯(lián)合方法對(duì)疾病治療的有效性及中藥制劑的安全性，由此可見，應(yīng)用RWS進(jìn)行研究已經(jīng)逐漸被臨床業(yè)界認(rèn)可。

綜上，國(guó)內(nèi)外的RWS均主要應(yīng)用于對(duì)藥物的有效性和安全性評(píng)價(jià)方面。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，RWS的概念已經(jīng)逐漸被臨床研究者接受并應(yīng)用于臨床研究和循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐當(dāng)中。在RWS中最廣泛的研究類型是觀察性研究；在對(duì)混雜因素和偏倚的處理方面，是RWS不同于ERCT的主要特征，也是開展RWS時(shí)需要重點(diǎn)分析的部分。雖然相比于ERCT研究，RWS也可以通過隨機(jī)分配、長(zhǎng)期隨訪和采用納入/排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)控制潛在的偏倚，并可以在收集大量病例和建立數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)[41]，但是RWS主要是以實(shí)踐為基礎(chǔ)，ERCT的結(jié)果需要RWS的進(jìn)一步驗(yàn)證及拓展補(bǔ)充，二者綜合考慮才是最佳選擇。經(jīng)過上述分析可以看出，國(guó)外的研究主要用于評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，納入的樣本量較大，并且覆蓋了較廣泛的人群，均得到與臨床實(shí)際相符合的研究結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了某些藥物在臨床實(shí)際情況下的有效性及安全性。而國(guó)內(nèi)的RWS在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用較廣泛，主要用于評(píng)價(jià)中西藥結(jié)合方法治療疾病的有效性及中藥注射劑的安全性。隨著流行病學(xué)研究的不斷發(fā)展，RWS在國(guó)內(nèi)的探索開展將逐步延伸至其他領(lǐng)域，由此可促進(jìn)RWS在臨床應(yīng)用時(shí)的進(jìn)一步規(guī)范和發(fā)展。

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（收稿日期：2017-11-13 修回日期：2018-03-01）

（編輯：劉 萍）