高飛 張向 郭建恩 李靜華

摘要 目的：系統(tǒng)評價瓜蔞皮注射液治療急性腦梗死的療效及安全性，為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。方法：選取6項研究，共計1 734例。通過計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫、Cochrane、PubMed，收集瓜蔞皮注射液治療急性腦梗死的隨機對照試驗（RCT），通過納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選并對納入研究進行質(zhì)量評價，使用RevMan5.3 軟件包進行Meta分析。結(jié)果：觀察組瓜蔞皮注射液在臨床癥狀有效率、心電圖有效率、血流動力學(xué)指標(biāo)改善方面優(yōu)于對照組舒血寧、依達拉奉。治療急性腦梗的臨床癥狀有效率比較OR=3.57，95%CI（2.81，4.54），P<0.00001，心電圖有效率比較RD=0.28，95%CI（0.23，0.33），P<0.00001。血液流變學(xué)指標(biāo)全血黏度高切情況比較MD=-1.86，95%CI（-2.24，-1.48），P<0.00001，血液流變學(xué)指標(biāo)全血黏度低切情況比較MD=-2.46，95%CI（-3.20，-1.73），P<0.00001，且瓜蔞皮注射液不良反應(yīng)較少，使用較安全。結(jié)論，瓜蔞皮注射液治療急性腦梗死療效確切，且安全性較高。

關(guān)鍵詞 瓜蔞皮注射液;新通注射液;急性腦梗;臨床療效;安全性;隨機對照試驗;系統(tǒng)評價;Meta分析

Efficacy and Safety of Trichosanthes Cortex Injection in the Treatment of Cute Cerebral Infarction： A Systematic Review

Gao Fei， Zhang Xiang， Guo Jianen， Li Jinghua

（Chengde Medical College， Chengde 067000， China）

Abstract Objective：To systematically summarize the clinical application of Trichosanthes Cortex injection and evaluate the clinical effects in the treatment of cute cerebral infarction by using the Meta-analysis. Methods：Such databases as CBM， CNKI and wangfang database， PubMed and Cochrane were electronically searched to collect relevant randomized controlled trials （RCT）. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers independently screened literature， extracted data， and assessed the methodological quality of included studies. Then， Meta-analysis was conducted using RevMan 5.3 software. Results：A total of 6 studies was included with 1734 cases. Meta-analysis revealed that Trichosanthes Cortex injection in the experimental group was better than Shuxuening and edaravone in the control group in clinical symptoms efficacy rate， ECG efficacy rate， and hemodynamics improvement. The clinical symptoms efficacy rate was compared in treating acute cerebral infarction （OR=3.57， 95% CI （2.81， 4.54）， P<0.00001）. And ECG efficacy rate was compared （RD=0.28， 95%CI （0.23， 0.33）， P<0.00001）. The whole blood viscosity at high shearwas of hemorheology was compared （MD=-1.86， 95%CI （-2.24，-1.48）， P<0.00001）.So were the efficacy rate of haemorheology on whole blood viscosity at low shear （MD=-2.46， 95%CI （-3.20，-1.73）， P<0.00001）. The Trichosanthes Cortex injection had few adverse reactions with safety. Conclusion：Trichosanthes Cortex injection is effective in the treatment of cute cerebral infarction with high safety. Due to low quality of included literatures， more RCTs with high quality are still needed for further verification.

Key Words Trichosanthes Cortex injection; Xintong injection; Cute cerebral infarction; Clinical efficacy; Safety; Randomized controlled trials; Systematic review; Meta-analysis

中圖分類號：R255.6文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.055

急性腦梗死（Acute Cerebral Infarct，ACI）多由腦部動脈血管發(fā)生粥樣硬化和血栓形成引起，造成血管腔狹窄、閉塞，腦血液供應(yīng)突然中斷后導(dǎo)致的腦組織軟化、壞死。ACI發(fā)病急，病情變化快，致死率和致殘率高，且復(fù)發(fā)率高，是最常見的腦血管病，嚴(yán)重威脅生命健康安全。目前，ACI的治療多采用溶栓、抗凝、擴張腦血管等方法治療。但上述方法有一定的局限性，且存在一定的不良反應(yīng)。而中藥治療腦梗死具有多組分、多靶點、多途徑整合調(diào)節(jié)的作用優(yōu)勢，臨床療效好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[1]。瓜蔞皮注射液提取于中藥瓜蔞皮，具有擴張血管、抗血小板聚集作用、降低血脂的作用[2]。臨床上不僅用于冠心病心絞痛的治療，也用于腦梗死的治療[3]。但其臨床應(yīng)用較為雜亂，缺乏循證證據(jù)，故我們通過全面收集瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的臨床報道，對其治療作用及用藥安全性進行系統(tǒng)評價，為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“瓜蔞皮注射液”、瓜蔞皮注射液的別稱“新通注射液”“Trichosanthes Cortex injection”為自由詞，使用計算機檢索中、英文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫、Cochrane、PubMed。文獻檢索時限均為建庫至2017年3月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外雜志上公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），須在文中指出隨機分組，語言為中文或英文。

1.2.2 研究對象 依據(jù)國內(nèi)外公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]確診為ACI，患者年齡、性別不限。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組常規(guī)治療加用瓜蔞皮注射液對比常規(guī)治療加用其他臨床常用藥（依達拉奉、舒血寧）或觀察組瓜蔞皮注射液對比其他臨床常用藥（依達拉奉、舒血寧），療程不限。

1.2.4 文獻質(zhì)量評價

參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)。從納入研究的隨機化、盲法、失訪情況等方面的實施情況進行評價，對每個條目做“低偏倚風(fēng)險（Low Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”“高偏倚風(fēng)險（High Risk）”的判定。低風(fēng)險條目越多，偏倚風(fēng)險越低，研究質(zhì)量越高。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）排除動物實驗、綜述等文獻;2）數(shù)據(jù)不全或無法提取數(shù)據(jù)的文獻;3）重復(fù)發(fā)表的文獻;4）排除觀察指標(biāo)不一致或使用的評定標(biāo)準(zhǔn)不一致的文獻。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性腦梗的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南[4]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。

1.5 資料提取 由2名研究者分別依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選，采用自行設(shè)計好的數(shù)據(jù)提取表提取資料，交叉核對，如有分歧文獻由第三位評價員決定是否納入。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理分析。計量資料采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，計數(shù)資料采用率差（Rate Difference，RD）或比值比（Odd Ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。各納入研究間異質(zhì)性大小的判斷：當(dāng)P>0.10和I2<50%時，表明納入研究結(jié)果間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)P<0.10和I2>50%時，表明納入研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，如無臨床異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

計算機檢索出文獻204篇，剔除重復(fù)文獻（78）篇、剔除不符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)文獻121篇，最終篩選出文獻6篇，均為中文文獻。

2.2 納入研究表 最終納入6項RCT[6-11]，共計1 734例患者，年齡在35～73歲之間，療程14～28 d不等。見表1。

表1 納入研究基本特征

注：T.觀察組;C.對照組;A.常規(guī)治療;B.瓜蔞皮注射液;C.依達拉奉;D.舒血寧;E.復(fù)方丹參注射液。①臨床療效;②心電圖療效;③血液流變學(xué);④不良反應(yīng);---：未描述

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

納入研究均提及隨機分組，但均未指出明確的隨機方法。納入研究均未報道分配隱藏的實施情況以及對研究者、參與者及實驗結(jié)果實施盲法情況。由于納入研究信息不全，試驗的數(shù)據(jù)完整性無法判斷。納入研究的質(zhì)量評價。見圖1。

圖1 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 臨床癥狀有效率的Meta分析 6項研究利用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分評價瓜蔞皮治療急性腦梗的臨床療效。Meta分析異質(zhì)性檢驗P=0.23，I2=29%，說明納入研究間異質(zhì)性較小，故采

圖2 2組臨床癥狀有效率Meta分析森林圖

圖3 2組治療心電圖有效率Meta分析森林圖

圖4 2組血液流變學(xué)全血粘度高切改善情況Meta分析森林圖

圖5 2組血液流變學(xué)全血粘度低切改善情況Meta分析森林圖

用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組瓜蔞皮注射液的臨床療效高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.57，95%CI（2.81，4.54），P<0.00001]。見圖2。

2.5 心電圖有效率的Meta分析 3項研究報道了新通注射液治療急性心梗的心電圖療效。異質(zhì)性檢驗顯示納入研究間異質(zhì)性較?。≒=0.23，I2=33%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的心電圖療效RD=0.28，95%CI（0.23，0.33），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.0001）。見圖3。

2.6 血流動力學(xué)指標(biāo)改善情況比較

2.6.1 全血黏稠度高切情況比較 3項研究報道了瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的血流動力學(xué)療效。異質(zhì)性檢驗顯示納入研究間異質(zhì)性較大（P<0.0001，I2=96%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組瓜蔞皮注射液在改善急性腦?；颊呷こ矶雀咔蟹矫鎯?yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.86，95%CI（-2.24，-1.48），P<0.00001]。見圖4。

2.6.2 全血黏稠度低切情況比較 3項研究報道了瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的血流動力學(xué)療效。異質(zhì)性檢驗顯示納入研究間異質(zhì)性較大（P<0.0001，I2=97%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組瓜蔞皮注射液在改善急性腦梗患者全血黏稠度低切方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.46，95%CI（-3.20，-1.73），P<0.00001]。見圖5。

2.7 不良反應(yīng) 6項納入研究中，有3項研究[7-8，10]監(jiān)測了用藥過程中的不良反應(yīng)，進行肝、腎功能檢查及過敏反應(yīng)觀察，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

瓜蔞皮注射液具有行氣除滿，開胸除痹之功。說明書指導(dǎo)用于痰濁阻絡(luò)之冠心病，穩(wěn)定型心絞痛的治療[11]。近年來，瓜蔞皮注射液的臨床應(yīng)用范圍不斷擴大，其在急性腦梗的治療上療效顯著[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，瓜蔞皮可以通過擴張血管、抑制血小板聚集及降血脂等作用發(fā)揮“活血化瘀”的功效[8]。同時，瓜蔞皮注射液可以通過抑制缺血病灶部位游離脂肪酸的堆積、降低血液中內(nèi)皮素的含量及促進血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成與釋放、降低血液中纖維蛋白原的含量等作用，改善腦?；颊叩难毫髯儗W(xué)，降低血液黏稠度，促進機體微循環(huán)灌注，促進ACI患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，減少腦動脈血栓形成及腦組織的缺血壞死[9]。

Meta分析結(jié)果顯示，觀察組瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的臨床療效、心電圖療效及血液流變學(xué)療效均優(yōu)于對照組藥物，提示瓜蔞皮注射液治療急性腦梗療效肯定。同時在治療期間未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生。但賀春暉等[12]報道了3例瓜蔞皮注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)：患者出現(xiàn)左眼模糊，查體左眼結(jié)膜出血;出現(xiàn)胃部不適、全身出汗;過敏性休克。張燕[14]和朱嘉[15]分別報道了1例由瓜蔞皮注射液引起的皮疹和過敏性休克。以上報道中患者在停用該藥后，其余治療措施不變，不良反應(yīng)未再出現(xiàn)。總的來說，瓜蔞皮注射液臨床應(yīng)用是安全的，且不良反應(yīng)較輕，停藥可以消除。但廣大醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)重視瓜蔞皮注射液所致不良反應(yīng)，加強藥物監(jiān)測，確保臨床用藥安全。

由于納入研究的文獻質(zhì)量較低，以下原因可能會對本結(jié)論產(chǎn)生影響：部分納入研究樣本量較小。納入研究均提及隨機分組，但未指出明確的隨機方法，試驗過程和實驗結(jié)果盲法實施情況不詳，分配隱藏不明確。納入研究期間給藥劑量及療程不一致，各納入研究所用對照給藥不一致。此外，急性腦梗治療的最終目的是防治腦卒中的發(fā)生，提高患者的生命質(zhì)量。但現(xiàn)有臨床試驗的結(jié)局指標(biāo)均為癥狀改善指標(biāo)，缺乏長期結(jié)局指標(biāo)的觀察，如病死率及生命質(zhì)量指標(biāo)。

綜上所述，瓜蔞皮注射液能有效改善急性腦?；颊叩呐R床癥狀、心電圖和血液流變學(xué)指標(biāo)，且安全性較高。但由于本研究納入文獻質(zhì)量不高，所以需要更多大樣本的雙盲隨機對照試驗證據(jù)來支持、驗證。

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