邵培培 馬叢 王北 謝幼紅 張秦 張碩 顧文

摘要 目的：觀察養(yǎng)陰益氣合劑聯(lián)合硫酸羥氯喹治療氣陰兩虛型干燥綜合征的臨床療效。方法：選取2015年1月至2016年12月首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院收治的氣陰兩虛型干燥綜合征患者70例，隨機分為觀察組（養(yǎng)陰益氣合劑聯(lián)合硫酸羥氯喹）36例和對照組（硫酸羥氯喹）34例，12周后比較2組患者的臨床療效和安全性。結果：觀察組總有效率為80.5%，對照組總有效率為52.9%，2組比較有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2組治療后口干、眼干、疲勞癥狀積分、唾液流率均較本組治療前有改善（P<0.05），且觀察組在改善口干、疲勞方面優(yōu)于對照組（P<0.01）。2組治療后動態(tài)紅細胞沉降率、C反應蛋白、免疫球蛋白G水平均較治療前下降（P<0.05），但2組間比較無統(tǒng)計學意義。結論：養(yǎng)陰益氣合劑聯(lián)合硫酸羥氯喹治療氣陰兩虛型干燥綜合征患者有效，較硫酸羥氯喹能更好地改善患者的口干及疲勞癥狀。

關鍵詞 養(yǎng)陰益氣合劑;氣陰兩虛證;原發(fā)性干燥綜合征

Therapeutic Effects of Yangyin Yiqi Mixture Combined Hydoxychloroquine Sulfate on Sjgren′s Syndrome

with Qi and Yin Deficiency-A Clinical Observation on 36 Cases

Shao Peipei， Ma Cong， Wang Bei， Xie Youhong， Zhang Qin， Zhang Shuo， Gu Wen

（Beijing Hospital of TCM Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China）

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Yangyin Yiqi mixture combined with hydroxychloroquine sulfate in the treatment of Sjgren′s syndrome of qi and yin deficiency type. Methods：Seventy cases of primary Sjgren′s syndrome patients of qi and yin deficiency who were treated in our hospital from January 2015 to December 2016 were randomly divided into a treatment group （36 cases） and a control group （34 cases）. The treatment group took Yangyin Yiqi mixture combined hydroxychlor sulfate， and the control group took hydoxychloroquine sulfate. After 12 weeks， the clinical efficacy and safety of the two groups were compared. Results：The total effective rate of the treatment group was .80.5%， and the total effective rate of the control group was 52.9%， There was statistical significance between the two groups （P<0.05）. The scores of dry mouth， dry eye， fatigue symptom and saliva flow rate of the two groups after treatment were better than those before treatment （P<0.05）. And the treatment group was better than the control group in improving dry mouth and fatigue （P<0.01）. After treatment， the dynamic erythrocyte sedimentation rate， C reactive protein and immunoglobulin G levels in the two groups were decreased compared with before treatment （P<0.05），But there was no statistical difference between the two groups. Conclusion：Effects of Yangyin Yiqi mixture combined with hydroxychloroquine sulfate in the treatment of Sjgren′s syndrome with qi and yin deficiency are significant， which can better improve the symptoms of patients with dry mouth and fatigue compared with hydroxychloroquine sulfate.

Key Words Yangyin Yiqi mixture; Qi and yin deficiency syndrome; Primary Sjgren′s syndrome

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.017

干燥綜合征（Primary Sjgren′s Syndrome，SS）是一種以累及淚腺、唾液腺等外分泌腺體為主的慢性炎癥性自身免疫病，明顯的口眼干燥是臨床最常見的癥狀，并可伴有乏力、低熱、關節(jié)肌肉疼痛等全身癥狀，約2/3的患者還可出現(xiàn)系統(tǒng)損害。我國該病患病率為0.29%～0.77%，以女性患者多見，男女比為1∶9～1∶20[1]。目前本病尚無根治方法，西醫(yī)主要是替代和對癥治療。免疫調節(jié)劑羥氯喹能降低SS患者免疫球蛋白水平，且可能有改善涎腺功能的作用[2]，作為二線藥用于改善SS的部分癥狀在國內(nèi)診療指南中已有所體現(xiàn)[1]，但該藥有眼底損害、頭暈、胃脹惡心、皮疹、心律失常等不良反應。中醫(yī)藥治療SS通過辨病與辨證相結合，在改善癥狀、減少不良反應、降低復發(fā)率、提高患者生命質量方面有獨特的優(yōu)勢[3]。養(yǎng)陰益氣合劑原為治療病毒感染類疾病所創(chuàng)制的院內(nèi)制劑，近年筆者臨床中用于治療氣陰兩虛型SS患者，取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年12月首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院風濕病科門診及病房治療的SS患者，共70例。采用SAS軟件隨機分為觀察組和對照組。觀察組36例，其中男1例，女35例，年齡32～66歲，平均年齡（53.21±10.54）歲，病程4～240個月，平均病程（57.36±50.48）個月。對照組34例，其中男2例，女32例，年齡29～70歲，平均年齡（52.94±12.38）歲，病程1～228個月，平均病程（56.05±53.39）個月。2組患者性別、年齡、病程分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷符合2012年美國風濕病學會提出的SS國際分類標準[4-5]，中醫(yī)診斷符合2010年國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司編寫的《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案》中關于SS氣陰兩虛證的標準[6]。

1.3 納入標準 1）符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標準;2）年齡18～75歲;3）知情同意者。

1.4 排除標準 1）繼發(fā)SS者;2）重疊有類風濕關節(jié)炎等其他結締組織病者;3）入組前12周內(nèi)服用過非甾體類抗炎藥、糖皮質激素及慢作用抗風濕藥者;4）合并白細胞或血小板減少癥、間質性肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎小管酸中毒等嚴重并發(fā)癥者;5）心電圖檢查示心律失常者;6）肝功能檢查谷丙轉氨酶（ALT）大于正常上限1.5倍以上或腎功能檢查肌酐（Cr）大于正常高限;7）眼底檢查視網(wǎng)膜病變者;8）孕婦;9）精神疾患者;10）對藥物過敏者。

1.5 脫落與剔除標準 1）受試者依從性差，未按規(guī)定用藥或中途自行換藥者;2）用治療期間原有病情惡化，需要加用其他藥物治療者;3）出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或不良反應，無法繼續(xù)接受治療者。

1.6 治療方法 對照組：予硫酸羥氯喹片（上海中西制藥有限公司，國藥準字H19990263）口服，0.2 g/次，2次/d。觀察組：在對照組基礎上加用養(yǎng)陰益氣合劑（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，生產(chǎn)批號：20141030）口服，20 mL/次，3次/d。養(yǎng)陰益氣合劑方藥物組成：生黃芪、黨參、北沙參、黃精、玄參、天花粉、烏梅、紫草、陳皮等。療程：2組患者治療療程均為12周。

1.7 觀察指標 選擇第0周、4周、8周、12周觀察療效并進行相關指標檢測。具體包括：1）癥狀積分，采用10 cm視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）測定患者口干、眼干、疲勞的視覺評分。0分為無，10分為嚴重。2）免疫相關的炎性指標測定，包括動態(tài)紅細胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）、C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）、免疫球蛋白G（Immunoglobin G，IgG）、免疫球蛋白A（Immunoglobin A，IgA）、免疫球蛋白M（Immunoglobin M，IgM）。3）唾液流率測定[2]：方法：患者靜坐10 min，然后將置小杯于患者腮腺導管口，收集15 min內(nèi)流出的全部唾液，測其量<1.5 mL/15 min為流率低下。4）淚液流量測定[2]：以SchimmerⅠ試驗測定：取5 mm×35 mm的濾紙條，在距離頭部5 mm處折一個鉤，將其插入下瞼外側1/3處的結膜囊處，囑患者自然閉眼，5 min后取出濾紙條并讀取其浸濕的長度，并將雙側濾紙條的浸濕長度取平均值，得到患者的淚液流量，<5 mm/5 min提示干燥性角膜炎。安全性指標：治療期間每4周進行血、尿常規(guī)，肝腎功能，心電圖及眼底視網(wǎng)膜檢查，并記錄與治療藥物可能相關的各種不良反應。

1.8 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中的療效評定標準[7]。顯效：口眼干燥癥狀基本消失或明顯好轉，全身其他癥狀改善，改善率≥50%;實驗室指標有2項以上改善。有效：口眼干燥癥狀好轉，改善率≥30%;實驗室指標有1～2項改善。無效：口眼干燥癥狀在治療前后無明顯改善，改善率<30%;實驗室指標無改善。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，當滿足正態(tài)分布和方差齊性時采用t檢驗，當不滿足正態(tài)分布和方差齊性時采用秩和檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況 2組共70例患者治療觀察12周，所有患者均完成了試驗，無脫落病例。

2.2 基線資料比較 將2組患者在治療0周時的口干、眼干、疲勞癥狀評分、ESR、CRP、IgG、IgA、IgM、唾液流率測定、淚液流量測定分別進行組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.3 療效比較 觀察組總有效率高于對照組，2組療效比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.4 癥狀積分比較 觀察組治療4周后口干癥狀較治療前有顯著改善（P<0.01），治療12周后2組患者口干、眼干、疲勞癥狀均較各組治療前有改善（P<0.05），且觀察組在改善口干、疲勞方面優(yōu)于對照組（P<0.01）。見表2。

表1 2組患者治療前后總的療效判定[例（%）]

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 2組患者治療前后相關癥狀變化（±s）

注：與各組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01;與對照組比較，△P<0.05，△△P<0.01

表3 2組患者治療前后ESR、CRP變化（±s）

注：與各組治療前比較，*P<0.05

表4 2組患者治療前后Ig變化（±s）

注：與各組治療前比較，*P<0.05

2.5 免疫相關炎性指標比較 治療12周后2組患者ESR、CRP、IgG水平較本組治療前均有顯著改善（P<0.05），但2組間比較無統(tǒng)計學意義。見表3、表4。

2.6 唾液流率和淚液流量比較 治療12周后2組患者唾液流率均較本組治療前有顯著改善（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05），淚液流量有上升趨勢，但與本組治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表5。

表5 2組患者治療前后唾液腺、淚腺功能變化（±s）

注：與各組治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，△P<0.05

2.7 不良反應 觀察組治療前后血、尿常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查均未見異常。對照組1例在用藥8周后出現(xiàn)視物模糊，眼科檢查眼底未見異常，患者繼續(xù)服藥，12周復查眼底仍未見異常。

3 討論

SS是一種常見的自身免疫性疾病，發(fā)病可能與遺傳、病毒感染、免疫異常等產(chǎn)生的特異性自身抗體相關。本病最常見的臨床表現(xiàn)為進行性口干、眼干、猖獗齲齒、腮腺腫大等，還會伴隨疲勞、疼痛等非特異性癥狀。目前西醫(yī)治療針對口眼干燥癥狀尚無療效肯定的藥物;疲勞是SS最常見的腺體外癥狀之一[8]，與SS患者就醫(yī)次數(shù)及工作狀況明顯相關，對康復結局影響較大，現(xiàn)已被納入患者主觀癥狀的疾病活動度指標[9]，但西醫(yī)目前仍無公認的有效對抗疲勞的藥物治療方法[10]。中醫(yī)藥治療SS通過整體辨證論治，在改善非系統(tǒng)受累的SS癥狀方面有一定的優(yōu)勢，但目前研究以口眼干燥作為結局指標的報道居多，較少涉及能同時改善患者疲勞的療效評價。本研究以2011年歐洲抗風濕病聯(lián)盟提出的“干燥綜合征患者自我報告指數(shù)”[9]中涉及的口眼干燥、疲勞為主要評價指標，結果顯示，療程12周后，觀察組總有效率達80.5%，口眼干燥及疲勞癥狀積分均較本組治療前下降（P<0.05），其中口干、疲勞癥狀積分下降較對照組更顯著（P<0.01），觀察組較對照組在治療早期（4周）即可改善SS氣陰兩虛證患者的口干癥狀，起效更快，安全性好。

SS屬中醫(yī)“燥痹”范疇，明代張景岳提出“燥盛則傷陰”，《證治準繩·雜病》言“陰中伏火、日漸煎熬，血液衰耗，使燥熱轉為諸病，在外則皮膚皴裂，在上則鼻咽生干，在中則水液虛少而煩渴，在下則腸胃枯涸，津不潤而便難，在手足則萎弱無力?！笨梢婈幗蛱澨摗⒉荒茏虧?、濡養(yǎng)臟腑官竅是SS發(fā)病的基本病機。陰液虧虛主要為津液的虧虛，津液與氣的關系又十分密切。津液的生成、輸布和排泄均依賴于氣的推動和氣化作用。臟腑之氣充盛，則津液化生有源;臟腑之氣虧虛，無力推動水液正常運行，則津液敷布障礙而導致本病。正如李東垣所言“氣少作燥，甚則口中無涎。淚亦津液，賴氣之升提敷布，使能達其所，溢其竅。今氣虛津不供奉，則淚液少也，口眼干燥之癥作矣”。臨床中SS患者除口眼干燥外，常同時伴有疲倦乏力、怕冷、便溏等癥狀，亦是氣虛之表現(xiàn)?？梢姡瑲怅巸商摓镾S的重要病機。亦有當代學者研究證實，SS以氣陰兩虛證為最多[11]，故治療當以益氣養(yǎng)陰為大法。

養(yǎng)陰益氣合劑原為我院國家級名老中醫(yī)溫振英教授為治療病毒感染類疾病所創(chuàng)制的院內(nèi)制劑。溫教授以中醫(yī)扶正祛邪、益氣養(yǎng)陰為立方初衷，在治療麻疹肺炎、小兒病毒性肺炎、及防治SARS[12]等病毒感染類疾病中取得很好的療效?，F(xiàn)代藥理學研究證實，養(yǎng)陰益氣合劑具有廣譜的抗病毒、抗炎及調節(jié)免疫的作用[13]。如前所述，氣陰兩虛是SS的發(fā)病基礎，養(yǎng)陰益氣合劑具有益氣養(yǎng)陰的功效，故筆者以中醫(yī)理論為指導，應用其治療氣陰兩虛型SS患者，取得了一定療效。

養(yǎng)陰益氣合劑方中以生黃芪、北沙參為君益氣養(yǎng)陰。生黃芪為“補藥之長”，善補脾肺之氣而不壅滯，脾為后天之本、為胃行其液，脾氣健則津液生化有源、載津上承以榮養(yǎng)官竅，肺為水之上源，可布散津液、通調水道，現(xiàn)代藥理學證實黃芪具有雙向調節(jié)免疫功能的作用[14]。北沙參，甘淡性涼，可養(yǎng)陰清肺、益胃生津，《本草從新》言之“專補肺陰，清肺火”。黨參、黃精、天花粉、玄參共為臣藥。其中黨參味甘性平，益氣生津。黃精，補氣養(yǎng)陰、健脾潤肺。玄參苦甘咸寒，天花粉甘寒滋潤，兩者可清熱養(yǎng)陰生津，兼解毒散結消腫，對于SS伴腮腺腫大患者尤為適宜。佐以烏梅、紫草，其中烏梅酸斂養(yǎng)陰，生津止渴，紫草清潤涼血、活血解毒，《本經(jīng)》云“紫草，補中氣，利九竅，通水道”。陳皮理氣、調和諸藥。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰益氣生津、清熱潤燥布津之效。

綜上所述，將養(yǎng)陰益氣合劑加入到SS的臨床治療中，能夠更加有效地改善患者的癥狀，在今后的研究中，我們希望進一步加強對該方治療SS作用機制的研究，拓寬適應證，更廣泛的應用于臨床治療。

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