王芬 徐冰 劉雨 李建宇 史新元 喬延江

摘要 藥品質量源于設計（Quality by Design，QbD）鼓勵采用創(chuàng)新制藥工藝、技術和裝備提高藥品質量和生產效率。連續(xù)制造（Continuous Manufacturing）指在一段時間內不間斷提供原料并生產出終產品的過程。與間歇（Batch）生產相比，連續(xù)制造具有占地面積少、生產周期縮短、智能化程度高、工藝易放大、產品質量一致性高等特點，符合未來藥品生產發(fā)展趨勢和需求。本文總結了連續(xù)制藥過程關鍵技術和方法，包括連續(xù)喂料、連續(xù)混合、連續(xù)制粒等單元型連續(xù)制藥過程，以及口服固體制劑、化學藥合成和生物制品的全程型連續(xù)生產過程，介紹了停留時間分布分布（RTD）模型和過程分析技術（PAT）等先進控制方法在連續(xù)制藥過程中的應用，以期對我國藥品和中藥生產的發(fā)展提供借鑒。

關鍵詞 質量源于設計;中藥;連續(xù)制造;停留時間分布模型;過程分析技術

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅵ）：Continuous Manufacturing

Wang Fen1， Xu Bing1，2，3， Liu Yu4， Li Jianyu1， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Joyea Co.， LTD.， Danyang 212300， China）

Abstract The pharmaceutical quality by design （QbD） encourages the use of innovative pharmaceutical technologies and equipment to improve drug quality and production efficiency. Continuous manufacturing refers to the process of supplying raw materials and producing the final product without interruption over a period of time. Compared with batch production， continuous manufacturing has the characteristics of less floor space， shorter production cycle， higher intelligence， easier process scale-up and higher product quality consistency， and meets the development trend and demand of drug production in the future. This paper summarizes the key technologies and methods of continuous pharmaceutical processes， including continuous feeding， continuous mixing， continuous wet granulation， and full-scale continuous production process of oral solid dosage preparations， chemical products and biological products. The applications of residence time distribution （RTD） model and process analytical technology （PAT） and other advanced control methods to the continuous pharmaceutical processes were also reviewed to provide references for the development and manufacturing of Chinese medicine preparations.

Key Words Quality by design; Chinese medicine; Continuous manufacturing; Residence time distribution model; Process analytical technology

中圖分類號：R283.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.007

目前藥品生產主要以間歇方式進行，間歇式生產指產品在每個單元操作后收集，至實驗室中檢驗合格后，轉至下一單元操作。間歇生產操作靈活性較強，便于根據市場需求調整生產計劃;設備費用較低，企業(yè)投入較少，風險較小;可以根據原料的性質調整各個操作單元的工藝參數，以應對來自于原材料的變異。然而間歇生產也存在諸多劣勢[1]，如：生產過程為階段式生產，投料和出料不同步，耗時長;中間品的存儲占用空間大;質量控制采用中間體和終產品抽樣檢測，檢測速度慢且具有滯后性，當樣品檢測完成后，該批次生產已經結束，若檢驗不合格，將造成損失;產品質量在批與批之間存在變異或波動;實驗室研究至工業(yè)生產的規(guī)模放大中存在一系列的困難等。

為克服間歇生產存在的諸多問題和缺陷，國外高校、科研機構和大型制藥企業(yè)紛紛開展連續(xù)型制藥設備及工藝的研究和應用。目前，連續(xù)制造（Continuous Manufacturing，CM）過程沒有確切統一的定義，其概念更多是相對于間歇過程而言。美國藥品生產先進技術聯盟（Consortium for the Advancement of Manufacturing of Pharmaceuticals，CAMP）對連續(xù)制造過程的定義是：在一段時間內連續(xù)提供原料，不間斷的生產出最終產品的過程。與間歇生產相比，連續(xù)生產的優(yōu)勢主要表現在[2，3]：生產周期縮短，生產效率極大提高;生產設備自動化、封閉化程度高，人工干預少;設備體積小，占地面積少;物料損耗少，生產成本低;整個藥品生產過程實施高強度過程分析和先進工藝控制，產品質量一致性較高。

根據是否形成最終產品，連續(xù)生產過程可以分為單元型和全程型2種。單元型連續(xù)型生產過程主要有連續(xù)干燥、連續(xù)混合、連續(xù)制粒、連續(xù)壓片等。全程連續(xù)指由多個工藝單元組成的整個生產過程中，原料和產品以相同的速率連續(xù)的流入和流出。鑒于連續(xù)型生產過程的諸多優(yōu)勢，本文圍繞國外連續(xù)型制藥生產過程研究動態(tài)、單元型連續(xù)生產過程、全程型連續(xù)生產過程和連續(xù)生產過程中在線質量控制技術的應用四方面內容進行系統介紹，以期對國內中藥制藥過程研究發(fā)展提供借鑒。

1 分類綜述

1.1 連續(xù)型制藥過程研究動態(tài) 2004年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（USA Food and Drug Administration，FDA）頒布了過程分析技術（PAT）工業(yè)指南，鼓勵在生產過程中引進更多的自動化控制技術和手段，以此提高藥物產品的質量和安全性。相對于間歇生產過程而言，連續(xù)生產過程更加適合自動化控制技術和在線分析技術的使用，符合PAT實時控制的理念。此后，美國有機粒子結構系統工程研究中心（Engineering Research Centerfor Structured Organic Particulate Systems，C-SOPS）建立了連續(xù)制藥先進制造實驗室（Continuous Pharmaceutical Advanced Manufacturing Laboratory，CPAML）對連續(xù)生產過程進行研究。

2007年，諾華制藥公司投資6 500萬美元，與麻省理工大學開展為期十年的合作，建立連續(xù)型生產過程研究中心，開發(fā)連續(xù)生產過程新技術，以此替代原來的間歇生產方式。該項目由7到10位成員組成，包括麻省理工學院的學生、博士后、科學家和諾華公司的工程師和科學家。前期研究將主要依托麻省理工學院博士計劃進行，后續(xù)工作將轉移至諾華公司進行工業(yè)化研究及應用[4]。

2009年，歐盟與包括拜耳、阿斯利康等公司在內的25個合作伙伴投資3 900萬美元，在德國勒沃庫森建立靈活（Flexible），快速（Fast），面向未來（Future）的（F3）工程，對制藥和化工的連續(xù)型生產過程進行研究。除此以外，還有其他小規(guī)模研究計劃，如位于法國圖盧茲的梅森歐洲過程創(chuàng)新項目（The Maison Europeenne des Procedes Innovants，MEPI）研究連續(xù)生產過程[5]。

2011年，美國FDA資助國家醫(yī)藥技術和教育研究所（National Institute for Pharmaceutical Technology and Education，NIPTE）3 500萬美元，部分經費將用于連續(xù)型生產過程的研究。與此同時，英國工程和物理科學研究委員會（The UK Engineering and Physical Sciences Research Council，EPSRC），主要由斯特拉思克萊德大學領導，包括：巴斯大學、劍橋大學、愛丁堡大學、格拉斯哥大學、赫瑞瓦特大學、拉夫堡大學等大學以及葛蘭素史克、輝瑞、阿斯利康等制藥公司，致力于在連續(xù)生產和結晶過程方面的創(chuàng)新[6]。

2015年，由美國FDA批準了由魯瑪卡托（Lumacaftor）和依伐卡托（Ivacaftor）組成的用于治療囊性纖維化的復方藥物。該藥由Vertex制藥公司研發(fā)，商品名為Orkambi，是第一個獲批采用連續(xù)制造技術生產的藥物。2016年，美國FDA批準了強生公司申報采用連續(xù)制造工藝生產的抗HIV藥物地瑞納韋。

2017年，美國羅格斯大學C-SOPS監(jiān)管工作組響應美國FDA的政策起草了連續(xù)制造工業(yè)指南草案，以鼓勵連續(xù)制造技術的應用[7]，該指南比較了間歇式生產與連續(xù)生產的不同，闡述了口服固體制劑的系統規(guī)模，單元操作規(guī)模，散裝物料規(guī)模3種制造過程，以及PAT等先進控制技術在連續(xù)制造過程中的應用。美國FDA就這份文件向公眾征求意見，希望就已經發(fā)布的其他連續(xù)生產相關建議征求意見，找到用于選擇，指定，實施，控制和優(yōu)化口服固體制劑的連續(xù)藥品生產系統的科學方法和政策法規(guī)。

有效的工藝控制，必須了解單元操作之間的相互作用，支出反饋/前饋控制，藥品連續(xù)制造表征通過系統變化和障礙，了解不同批次的原料之間的相互作用，能從障礙中隔離壞料，在所有的操作單元有綜合的數據采集系統，并管理來自于所有的上線/在線測量系統的數據，保證藥品最終質量。彌補了間歇式生產這方面存在的不足。

1.2 單元型連續(xù)生產過程 液體制劑可實施管道化生產，因此其內在固有的連續(xù)化程度較高。固體粉末制劑可以通過真空抽送或螺桿輸送、振動輸送進行管道化生產，但需要專門的氣動設備，能耗大，連續(xù)化程度較低。本文以下主要圍繞固體制劑連續(xù)型生產過程研究現狀，介紹連續(xù)喂料過程、連續(xù)混合過程、連續(xù)制粒過程等單元型連續(xù)生產過程。

1.2.1 連續(xù)喂料 在進行連續(xù)制藥生產時，最常以失重式給料機（LIW）和稱重式給料機進行喂料。失重式喂料機主要由3個部分組成[8]：1）喂料料斗;2）稱重系統;3）調節(jié)器組成，如下圖1。當喂料發(fā)生時，物料和喂料器共同連續(xù)的進行稱重，隨著物料送到下一個操作單元后，得到真實的失重速率，將它與預先設定好的失重速率進行比較，通過在線調節(jié)喂料速率來自動修正偏離設定點的偏值，提高了給料的準確度和精度，失重式給料機中常常配置攪拌式螺桿，常用的螺桿結構為單螺桿和雙螺桿結構，螺桿與物料之間的相互作用關系給料能力，而物料本身的性質，給料機的性能包括料斗，螺桿的螺間距，螺紋頭數，螺槽深度，PLC（可編程序控制器），工藝參數也產生影響。不同螺桿結構可以解決由于粉體性質所引起的鼠洞，架橋，坍塌等問題[9]。

圖1 失重式給料機示意圖

注：A：料斗;B：出料口;C：控制面板;D：電機;E：稱重系統

實際應用時，可根據不同粉體的不同物料屬性來選擇不同的喂料機，目前應用較為成熟的是K-Tron LIW系列[10]，失重式粉末給料機有K-Tron，K-ML-D5-KT20型號;失重式顆粒喂料機有K-Tron，K-CL-24-KT24;還有一種微量的失重式給料機K-Tron，K-CL-SFS-MT12，可以達到0～500 g/h的微量給料;改進的失重式給料機K-Tron，K-CL-24-KT24 modified，用于潤滑劑和低劑量的API（活性藥物有效成分）的給料，喂料量為0～150 g/h。

1.2.2 連續(xù)混合 混合過程在制藥生產中應用廣泛，混合效果對藥品的均一性和穩(wěn)定性具有重要影響。傳統藥物粉末混合主要采用間歇式操作設備，如V型混合機、Bin料斗混合機、雙錐混合機、三維混合機等。間歇式混合構成終點判斷需要離線取樣分析，工藝周期較長。若組分粒徑、形狀、密度不同，已混合均勻的物料在儲料器中或傳輸過程中還會發(fā)生分離或分層從而影響后續(xù)工藝質量[11]。

連續(xù)混合的概念最早由Williams提出[12]。后來，Pernenkil和Cooney發(fā)表了關于連續(xù)粉末混合的綜述[13]，指出如果能夠以連續(xù)混合替代間歇混合，產品質量和生產效率將得到極大的提高[14]。最常見的連續(xù)攪拌機類型被稱為管式攪拌機，管狀攪拌器由一個水平的（或接近水平的）管和一個帶葉片的葉輪組成，材料通常在穩(wěn)定狀態(tài)下進入一端，管內的葉片不斷旋轉，物料在管內混合并隨著葉片向前移動，到達另一端出料口，在重力的作用下流出，進入下一操作單元。例如瑞士Gericke公司開發(fā)的GCM系列連續(xù)混合機。見圖2。RalfWeinekotter等[15]設計了一個典型的連續(xù)混合方案。見圖3。API和賦形劑分別由失重式喂料機送入連續(xù)混合機中，使API和賦形劑分布均勻，混合均勻后的粉末流入下游工藝;通過控制不同的物料的加入時間，通過電腦記錄成分的濃度，產品生產能夠達到300 kg/h。影響連續(xù)混合機的參數有攪拌器角度，攪拌速度、葉片數量、葉片角度對物料通過量的影響;羅格斯大學的Portillo等[16]設計采用連續(xù)流“高剪切”混合器對對乙酰氨基酚進行混合，在出料口端用近紅外光譜分析物料成分含量;發(fā)現向上的葉片加工角度和低的葉輪旋轉速度會延長物料在設備內的駐留時間，并且物料駐留時間變異性隨著葉片加工角度降低和葉輪旋轉速度增高而增大。

圖2 Gericke公司的連續(xù)混合裝置圖

1.3 連續(xù)制粒

制粒是藥物生產中非常重要的過程，膠囊劑、片劑、顆粒劑（如中藥的配方顆粒等）等都涉及到制粒工藝。制粒操作包括干法制粒和濕法制粒，其中濕法制粒是固體制劑中最重要的制粒方式之一。據統計，全球有超過70%的顆粒是以濕法制成[17]。本部分主要介紹可以進行連續(xù)濕法制粒的技術，包括連續(xù)雙螺桿擠出濕法制粒和連續(xù)高速剪切濕法制粒。

圖3 一種連續(xù)混合實驗裝置

1.3.1 連續(xù)雙螺桿濕法制粒 雙螺桿濕法制粒（Twin-screw Set Granulation，TSG）通過飼料器將粉狀固體和粘合劑（非熱熔方式）連續(xù)地傳遞到料桶，料筒內有互相嚙合的兩根螺桿，通過特定螺牙設計和雙螺桿同向共旋轉推動產生必要的能量，將物料沿著螺桿長度方向連續(xù)地混合，使粘合劑均勻分散在物料中并進行研磨擠壓，在料筒末端將濕顆粒破碎。TSG將傳統的濕法制粒工序集成一體，可極大的縮短制造周期，減小中轉物料存儲空間。

影響擠出制粒效果的參數主要有：螺桿轉速、粉末和液體的給料速度、螺桿設計方式、長度、筒管溫度、混合類型，粘合劑濃度、出口形式和加入方式等[18]。1986年，Gamlen等[19]在生產撲爾息痛時使用了（TSG）雙螺桿制粒，是制藥領域使用濕法制粒的第一個成功案例。Schroeder等[20]研究了螺旋擠出制粒過程變量對顆粒性能的影響，發(fā)現3個過程變量（螺桿速度、送粉速度和液固比）對顆粒的粒徑分布、強度、形狀和顆粒結構有影響，通過改變所有3個過程變量可以改變平均粒度分布。根特大學的Margot Fonteyne等[21]用拉曼和近紅外光譜，粒度分布儀對對無水茶堿-乳糖混合物的連續(xù)濕團聚過程中的關鍵參數的進行了實時監(jiān)測評估，實時對顆粒的固態(tài)特征和顆粒大小進行了分析，發(fā)現給料速度和筒的溫度對顆粒的影響很大，在升高溫度的條件下制粒能力明顯增強，溫度升高降低物料了吸水能力，留下更多的添加水用于粒子橋接，升高溫度減少了最終產品的粗顆粒，增加了球形顆粒的生產。

1.3.2 連續(xù)高速剪切濕法制粒 德國的Ldige CoriMix1 CM5連續(xù)高速剪切混合制粒機[22]由一個水平腔（38 cm長，直徑12 cm）與旋轉軸組成，旋轉軸上不同的刀片配置使其具有不同的功能：加速/預混合，制粒和顆粒成型，旋轉軸的轉速可以高達4 000轉，在離心力和重力的作用下，制粒機里保留的物料在容器壁上形成環(huán)狀層，液體組分通過蠕動泵從單相的噴嘴以液滴形式從環(huán)狀物料層的頂端滴入，環(huán)形層里面的粉末和液滴在制粒單元中混合，在靜態(tài)的腔壁和旋轉軸之間存在高的速度差，顆粒不斷形成，顆粒的生產量可以達到10～80 kg/h。

Wei Meng等人[23]研究了一種安慰劑配方的連續(xù)高速剪切濕法制粒過程，配方中包含70%的α—半乳糖和30%的微晶纖維素（Avicel PH101），然后在連續(xù)高剪切混合造粒機Glatt GCG 70中進行造粒，如圖3，運用Ioptimal設計對制粒過程中的2個變量（旋轉速度，液固比）和設計參數（葉片的配置，嘴的位置）進行了分析，多因素方差分析發(fā)現旋轉速度和液固比對制粒過程起主導作用，并對顆粒的粒徑分布（Granule Size Distribution，GSD）有顯著影響。

圖4 Glatt GCG 70連續(xù)高剪切混合制粒機

注：A：喂料機;B：篩分機;C：液相;D：旋轉軸;E;葉片

圖5 制粒軸和葉片設計

1.4 連續(xù)流化床干燥 流化床干燥是將散粒狀的固體物料由加料器加入流化床干燥器中，熱空氣由流化床底部經分布板與固體物料接觸，進行物料與氣體之間的熱傳遞與水分傳遞，物料干燥后由排料口排出[24]。流化床干燥是一種有效的固體干燥類型，每一單個顆粒的整個表面都可以在飛行階段進行干燥，具有傳熱性能優(yōu)異，干燥時間理想的優(yōu)點。傳統的間歇式流化床干燥是將潮濕的起始產品逐批加入干燥器的材料容器中進行干燥，熱量伴隨空氣進入，干燥過程中空氣的溫度可以變化，影響最終產品的含水量。連續(xù)流化床干燥中含水分的初產品連續(xù)不斷地輸入，并通過過程室，有效的干燥是由不同的空氣溫度保證的，如果最后一個空氣室是用冷空氣操作的，干燥的產品可以在離開過程室前冷卻。FonteyneMargot等[25]研究了連續(xù)式粉末-片劑生產線的六室流化床干燥器中對基于近紅外的在線濕度定量方法的全面驗證，開發(fā)了水分定量偏最小二乘法（PLS）模型，并且在此期間通過在線收集光譜進行了20次校準實驗。

1.5 全程型連續(xù)生產過程

組成全程生產過程系統的各工藝單元，在結構上密不可分，在功能上相互協調影響，共同完成中藥生產任務。一個單元的輸出是與之相連的單元的輸入，下游單元受上游單元的影響，最終的產品則是各單元累積作用的結果，本部分介紹了口服固體制劑，化學原料藥，生物制品，中藥的連續(xù)制造生產線。

1.5.1 口服固體制劑連續(xù)生產線 目前國外已建立的連續(xù)藥品生產線主要以口服固體制劑為主。瑞士巴塞爾大學醫(yī)藥技術研究所與Glatt公司、Hoffmann公司提出半連續(xù)化生產概念，同時考慮間歇式和連續(xù)生產的優(yōu)勢，并建立了準連續(xù)化的生產線。見圖6。主要由稱量系統、制粒系統、干燥系統、篩分系統、傳輸系統、存儲系統組成[26]。該系統將專門設計的小批次半連續(xù)生產高剪切混合器與Glatt公司的多單元流流化床干燥器相連。物料由投料器吸入，經過稱量系統稱量，進入制粒系統制粒，然后將濕顆粒過篩，經過三單元的流化床干燥器干燥，干燥后的顆粒過篩后，細粉返回重新制粒，成型顆粒進入存儲系統備用。該連續(xù)生產線可以開展小規(guī)模批次供臨床試驗用的藥品生產，也可以進行大規(guī)模生產。

美國羅格斯大學建立了連續(xù)粉末直接壓片中試工廠[27]，該生產線由三層組成，頂層設置了粉末喂料器，中間層為連續(xù)混合，底層用于壓片，利用重力進行物料輸送。東芬蘭大學建立了PROMIS連續(xù)干法制粒-壓片生產線[28]，采用模塊化設計，片劑可以通過干法造?；蛑苯由a壓縮。德國GEA公司開發(fā)了ConsiGmaTM連續(xù)壓片多功能平臺[29]，ConsiGmaTM系統專為插入式流程，先進先出生產（避免回混）而設計，提供一致的質量并允許對關鍵質量屬性進行在線控制。該系統可配置為進行原料配料和混合，濕法或熔融造粒（使用相同的同向旋轉雙螺桿造粒裝置），干燥（冷卻造粒），壓片，包衣和質量控制，全部在一條生產線上。ConsiGmaTM以節(jié)能的方式提供最大的產量，已經使用超過120種不同的配方進行了測試，并已被若干大型制藥公司和研究制造中心使用。

圖6 一種連續(xù)制粒干燥生產線

1.5.2 化學原料藥連續(xù)合成工藝線 在化學藥品合成工藝中，連續(xù)流體化學合成的成功案例越來越多，包括萘丁美酮[30]，青蒿素[31]，伊馬替尼[32]，魯非酰胺[33]，普瑞巴林[34]，依法韋侖[35]，阿利吉侖[36];英國愛丁堡大學的Samir Diab等人[37]開發(fā)了抗組胺藥苯海拉明的連續(xù)上游加工的工藝模型，在線合成和純化載體溶劑和純凈混合物實現了實驗室規(guī)模的苯海拉明的連續(xù)流動合成，麻省理工（MIT）Timothy Jamison教授團隊和MIT的Klavs Jensen教授的實驗室合作開發(fā)環(huán)丙沙星全連續(xù)合成[38]，運用連續(xù)流動合成技術成功實現抗生素-環(huán)丙沙星連續(xù)全合成，全合成過程需要6步，包括過濾和結晶，總共需9 min（傳統釜式工藝共需要100 h以上），全連續(xù)工藝總收率和傳統工藝相當（60%左右）。是至今取得的最長的全連續(xù)流動全合成案例。David Acevedo等人[39]正在研究連續(xù)結晶體系，結晶過程用PAT工具（在線拉曼顯微鏡和聚焦束反射顯微鏡，FBRM）進行實時監(jiān)測，是第一個開始卡馬西平連續(xù)結晶的多晶型轉變的研究。麻省理工大學Andrea Adamo等人[40]構造了一個連續(xù)流動合成和配制活性藥物成分（API）的可重構制造平臺，由連續(xù)的端到端綜合系統組成，整個系統平臺1.0米（寬）×0.7米（長）×1.8米（高），系統每天從原料產生足夠的數量以供應數百到數千的口服或口服局部液體劑量，例如鹽酸苯海拉明，鹽酸利多卡因，地西泮，和符合美國藥典標準的鹽酸氟西汀等。

1.5.3 生物制品連續(xù)生產線 連續(xù)生物加工的概念曾主要用于分子生物制劑的制造中，如蛋白質，生長因子和生物制藥用途的次級代謝產物，目前連續(xù)生物加工已經探索到了細胞水平，Martina Miotto等人[41]開發(fā)了一種多功能的智能表面涂層，能夠控制人角膜基質細胞的吸附，增值和自我脫落，細胞在穩(wěn)態(tài)的生長條件下培養(yǎng)，吸附著的細胞不斷增值以補充不斷自我分離的細胞，形成了一個封閉的，連續(xù)的生物處理平臺，每小時大約可以恢復總貼壁細胞的1%，產率可以維持一個月。藥明生物與頗爾公司（Pall Corporation）創(chuàng)建聯合實驗室，以期開發(fā)完整的單克隆抗體連續(xù)生產工藝，計劃從單個工藝點的生物制藥連續(xù)工藝運行，逐漸過渡到全工藝連續(xù)生產;新成立的聯合實驗室將采用頗爾生命科學平臺獨特的Cadenc集成式連續(xù)流生物處理系統，通過連續(xù)生產工藝與一次性使用平臺的整合，將確保工藝的靈活性，避免交叉污染，幫助企業(yè)在更少的廠房空間內實現產品生產，有效降低生產成本。目前越來越多的學術研究人員和工廠開始加入到持續(xù)生物制品的加工研究中。

1.5.4 中藥連續(xù)制造關鍵技術 近年來，我國中藥生產自動化建設方面有了較快的發(fā)展，實現了若干中藥過程單元工藝參數的精確控制，改變了以人工操作為主的落后生產方式，實現了部分工段和單元的操作自動化。基于設備集成的中藥制造系統運行模式的實現，極大提高了中藥制劑生產過程的效率。伴隨我國經濟體制的轉變，積極開發(fā)并應用先進的過程控制和在線優(yōu)化技術，改善過程控制性能，減小過程變量的波動幅度，保證最終藥品質量的均一穩(wěn)定具有重要作用，同時對于增強中藥制劑產品競爭力，提高企業(yè)經濟效益具有重要意義。北京同仁堂已安裝了一個全封閉，自動化中藥粉碎，混合，計量分裝系統，經過3年的研發(fā)和生產實踐，實現了人員節(jié)約40%以上，場地節(jié)約30%以上，能耗節(jié)約20%以上，物料收率提升，環(huán)保節(jié)約生產量。

1.6 連續(xù)制藥過程實時控制

連續(xù)型藥品生產持續(xù)時間較長，從原料投入到最終產品產出的全過程需要實施在線監(jiān)測和控制，以及時發(fā)現質量變異并保證產品質量穩(wěn)定可控。

1.6.1 停留時間分布模型 停留留時間分布（Residence Time Distribution，RTD）定義為：在一個連續(xù)生產系統中，固體或者液體停留在一個或者多個操作單元中的時間概率分布。連續(xù)單元操作的性能是由間歇和軸向流疊加的反應2個子過程所決定的。因此，對不同連續(xù)單元操作進行停留時間分布描述，是運行連續(xù)生產工藝或理解并提高連續(xù)生產線性能的關鍵步驟。通過對制粒操作單元進行示蹤響應實驗，可獲得連續(xù)制粒過程中的停留時間分布。示蹤物質可以使用離線取樣進行分析測量。RTD高度依賴于設備內材料的流動行為，因此示蹤劑的存在不應影響物料流動的性質。如果脈沖技術不可靠或不準確，可采用階躍變化方法。由停留時間分布可分別計算平均停留時間和方差（平方的標準偏差）。平均停留時間用來量化停留時間分布長短，而標準偏差是用來確定其停留時間分布寬度。此外，RTD可以對制粒工藝參數變化較為敏感，需要研究并建立單元操作設計空間。

1.6.2 在線質量監(jiān)控技術 目前，用于連續(xù)生產過程的在線監(jiān)控的技術主要包括近紅外（Near Infrared，NIR）光譜技術、拉曼（Raman）光譜技術、紫外（UV）光譜技術等，其中近紅外光應用最為廣泛。NIRS測量樣品不需要預處理實時信息從過程中獲得。與傳統的方法不同分析，近紅外光譜非?？焖?，無創(chuàng)，提供樣品有關的物理和化學信息，可以在線使用測量，用于定性分析和定量分析。Burgbacher等[42]采用近紅外光譜技術對干燥過程進行監(jiān)測，表明其可以作為判斷干燥效果的一種有效方法。Chablani等[43]采用在線近紅外光譜技術對雙螺旋擠出制粒后的流化床干燥過程中水分的含量進行監(jiān)測。Vanarase等[44]使用近紅外光譜技術對微晶纖維素、對乙酰氨基酚、硬脂酸鎂和膠質二氧化硅的連續(xù)混合過程中對乙酰氨基酚的濃度進行監(jiān)測。使用在線監(jiān)測可以確保最終產品質量。

2 討論

連續(xù)藥品生產（CPM）是一種新的生產模式，具有顯著的工藝效益，包括節(jié)約成本和提高材料效率，提高產品質量和提高生產安全性等方面有著巨大的應用價值。連續(xù)處理為減少成本提供了重要的機會，通過大幅度減少由于小型生物反應器導致的設備占地面積而降低成本節(jié)，省占地空間;取消中間儲存罐和非增值的單元操作，提高了生產力，設備利用率。連續(xù)型生產過程采用更多的在線檢測和控制設備，從原料投入到最終產品產出的過程的全面監(jiān)控，提高了生產過程的透明性，利于實現產品質量追溯。但并不是所有產品或工藝都適用連續(xù)制造方法生產，每種原料藥將必須對其成為連續(xù)制粒的候選產品和為其開發(fā)相關的工藝的能力進行評價。當連續(xù)生產過程中其中一環(huán)節(jié)或設備出現問題時，對下一環(huán)節(jié)操作將會產生影響，間歇式生產在這方面有彈性;另外，連續(xù)生產需要的設備費用高，技術人員要求高。綜上所述，連續(xù)制造在藥品現代化發(fā)展中既是機遇也是挑戰(zhàn)。

參考文獻

[1]Treffer D，Wahl P，Markl D，et al.Hot Melt Extrusion as a Continuous P-harmaceutical Manufacturing Process[M].New York：Springer New York，2013：363-396.

[2]Lemperle R.Advantages And Requirementsof Continuous Production Proce-sses[J].Pharma Magazine，2011.

[3]Dhenge RM，Fyles RS，Cartwright JJ，et al.Twin screw wet granulati-on：Granule properties[J].Chemical Engineering Journal，2010，164（2）：322-329.

[4]Arnum PV，Whitworth R.Continuous progress in continuous manufacturing[J].Pharmaceutical Technology，2011，9（35）：44-47.

[5]Milmo S.The European Union market takes steps toward continuous proc-essing and modular facilities[DB/OL][J].Pharmaceutical Technology，2012，36（1）：18-20.

[6]Van Arnum P.Advancing Unit Operations for Continuous Processing in So-lid Dosage Manufacturing[DB/OL][J].Pharmaceutical Technology，2012，36（3）：s18-s20.

[7]U.S.Food and Drug Administration.Submission of Proposed Recommendations for Industry on Developing Continuous Manufacturing of Solid Dosage Drug Products in Pharmaceutical Manufacturing;Establishment of a Public Docket[S].Federal Register，2017，82（120）：28664-28665.

[8]Blackshields CA，Crean AM.Continuous powder feeding for pharmaceuticalsolid dosage form manufacture：a short review[J].Pharmaceutical Development and Technology，2017，https：//doi.org/10.1080/10837450.2017.1339197.

[9]William E.Engisch FJM.Method for characterization of loss-in-weight f-eeder equipment[J].Powder Technology，2012（228）：395-403.

[10]Byrn S，Futran M，Thomas H，et al.Achieving Continuous Manufacturing for Final Dosage Formation：Challenges and How to Meet Them.May 20-21，2014 Continuous Manufacturing Sympos-ium[J].Journal of pharmaceutical sciences，2015，104（3）：792-802.

[11]Berthiaux H，Marikh K，Gatumel C.Continuous mixing of powder mixtu-res with pharmaceutical process constraints[J].Chemical Engineering & Process-ing Process Intensification，2008，47（12）：2315-2322.

[12]Williams JC.Continuous mixing of solids.A review[J].Powder Tech-nology，1975，15（2）：237-243.

[13]Pernenkil L，Cooney CL.A review on the continuous blending of powd-ers[J].Chemical Engineering Science，2006，61（2）：720-742.

[14]Weinektter R，Reh L.Continuous Mixing of Fine Particles[J].Particle&Particle Systems Characterization，1995，12（1）：46-53.

[15]Weinektter R.Compact and efficient continuous mixing processes for pr-oduction of food and pharmaceutical powders[J].Trends in Food Science&T-echnology，2009，20（S1）：48-50.

[16]Portillo PM，Ierapetritou MG，Muzzio FJ.Characterization of continuo-us convective powder mixing processes[J].Powder Technol，2008（182）：368-378.

[17]Perry R H，Green D W，Perry R H，et al.Perry′s chemical engineer′s handbook[M].New York：McGraw-Hill international editions，1984.

[18]Keleb E.Continuous agglomeration processes using a twin screw extruder[D].Ghent University Academic Bibliography，2004.

[19]Gamlen MJ.Continutious Extrusion Using A Rake7 Perkins MP50 （Multip-urpose） Extrude[J].Drug Development And Industrial Pharmacy，1986，12（11-13）：1710-1713.

[20]Schroeder R，Steffens KJ.A new system for continuous wet granulation[J].Die Pharmazeutische Industrie，2002，64（3）：283-288.

[21]Fonteyne M，Vercruysse J，Díaz D C，et al.Real-time assessment of criti-cal quality attributes of a continuous granulation process[J].Pharmaceutical Development and Technology，2012，18（1）：85-97.

[22]Meng W，Kotamarthy L，Panikar S，et al.Statistical analysis and compari-sonof a continuous high shear granulator with a twin screw granulator：Effect of pro-cess parameters on critical granule attributes and granulation mechanisms[J].International Journal of Pharmaceutics，2016，513（1-2）：357-375.

[23]Meng W，Oka S，Liu X，et al.Effects of Process and Design Parameters on Granule Size Distribution in a Continuous High Shear Granulation Process[J].Journal of Pharmaceutical Innovation，2017，12（4）：283-295.

[24]Silva AF，Sarragua MC，Fonteyne M，et al.Multivariate statistical pro-cesscontrol of a continuous pharmaceutical twin-screw granulation and fluid b-ed drying process[J].International Journal of Pharmaceutics，2017，528（1-2）：242.

[25]Fonteyne M，Arruabarrena J，De BJ，et al.NIR spectroscopic method for the in-line moisture assessment during drying in a six-segmented fluid bed d-ryer of a continuous tablet production line：Validation of quantifying abilities a-nd uncertainty assessment[J].Journal of Pharmaceutical & Biomedical Analysis，2014，100C（21）：21.

[26]Betz G，Junker-Bürgin P，Leuenberger H.Batch and continuous processing in the production of pharmaceutical granules[J].Pharmaceutical Development&Technology，2003，8（3）：289.

[27]Singh R，Roman-Ospino AD，Romanach RJ，et al.Real time monitoring of powder blend bulk density for coupled feed-forward_feed-back control of a continuous direct compaction tablet manufacturing process[J].Journal of Phar-maceutics，2015，495（1）：612-625.

[28]Simonaho S，Ketolainen J，Ervasti T，et al.Continuous manufacturing of t-ablets with promis line Introduction and case studies from continuous feeding，blending and tableting[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences，2016（90）：38-46.

[29]Vanhoorne V，Bekaert B，Peeters E，et al.Improved tabletability after a p-olymorphic transition of deltamannitol during twin screw granulation[J].Interna-tional Journal of Pharmaceutics，2016，506（1-2）：13-24.

[30]Viviano M，Glasnov TN，Reichart B，et al.A Scalable Two-Step Contin-uou-s Flow Synthesis of Nabumetone and Related 4-Aryl-2-butanones[J].Organ-ic Process Research & Development，2011，15（4）：858-870.

[31]Lévesque F，Seeberger PH.Continuous-flow synthesis of the antimalaria drug artemisinin[J].Angewandte Chemie International Edition，2012，51（7）：1706.

[32]Deadman BJ，Hopkin MD，Baxendale IR，et al.ChemInform Abstract：T-he Synthesis of BcrAbl Inhibiting Anticancer Pharmaceutical Agents Imatinib，Nilotinib and Dasatinib[J].Organic & Biomolecular Chemistry，2013，11（11）：1766-1800.

[33]Zhang P，Russell MG，Jamison TF.Continuous Flow Total Synthesis of Rufinamide[J].Organic Process Research & Development，2014，18（11）：1567-1570.

[34]Ghislieri D，Gilmore K，Seeberger PH.Chemical assembly systems：layered control for divergent，continuous，multistep syntheses of active pharmaceutic-al ingredients[J].Angewandte Chemie International Edition，2015，54（2）：678-682.

[35]Correia CA，Gilmore K，Mcquade DT，et al.A Concise Flow Synthesis of Efavirenz[J].Angewandte Chemie International Edition，2015，54（16）：4945-4948.

[36]Heider PL，Born SC，Basak S，et al.Development of a Multi-Step Syn-thesis and Workup Sequence for an Integrated，Continuous Manufacturing Process of a Pharmaceutical[J].Organic Process Research&Development，2014（41）：762-765.

[37]Jolliffe HG，Gerogiorgis DI.Process modelling，simulation and technoe-conomic evaluation of separation solvents for the Continuous Pharmaceutical M-anufacturing （CPM） of diphenhydramine[J].Chemical Engineering Research and Desig-n，2016（112）：310-325.

[38]Lin H，Dai C，Jamison TF，et al.A Rapid Total Synthesis of Ciprofloxa-cin Hydrochloride in Continuous Flow[J].Angewandte Chemie International Ed-ition，2017，56（30）：8870-8873.

[39]Yang X，Acevedo D，Mohammad A，et al.Risk Considerations on Devel-oping a Continuous Crystallization System for Carbamazepine[J].Organic Process Research & Development，2017，21（7）：1021-1033.

[40]Jain I H，Zazzeron L，Goli R，et al.Hypoxia as a therapy for mitochond-rial disease[J].Science，2016，352（6281）：54-61.

[41]Miotto M，Gouveia R，Abidin F Z，et al.Developing a Continuous Biopr-ocessing Approach to Stromal Cell Manufacture[J].ACS Applied Materials&I-nterfaces，2017，9（47）：41131-41142.

[42]Burgbacher J，Wiss J.Industrial Applications of Online Monitoring of Dry-ing Processes of Drug Substances Using NIR[J].Organic Process Research & Development，2008，12（2）：235-242.

[43]Chablani L，Taylor MK，Mehrotra A，et al.Inline real-time near-infrared granule moisture measurements of a continuous granulation-drying-milling proc-ess[J].Aaps Pharmscitech，2011，12（4）：1050-1055.

[44]Vanarase A U，Alcalà M，Rozo J I J，et al.Real-time monitoring of drug concentration in a continuous powder mixing process using NIR spectroscopy[J].Chemical Engineering Science，2010，65（21）：5728-5733.