辛 漢，袁紅梅，江志泳，劉婷婷，畢迎惠，劉海新青島市市立醫(yī)院 藥劑科，山東青島 66000；青島市海慈醫(yī)療集團(tuán) 檢驗科，山東青島 660；青島市市立醫(yī)院 腫瘤科，山東青島 66000

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌。宮頸癌發(fā)病機制尚不清楚，但月經(jīng)初潮年齡、首次性行為、人工流產(chǎn)次數(shù)、衛(wèi)生習(xí)慣及高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)持續(xù)感染等均為宮頸癌危險因素，其中高危型HPV持續(xù)感染是主要危險因素[1]。早期宮頸癌可通過放射治療殺死癌細(xì)胞，縮小腫瘤，從而獲得良好的預(yù)后效果，為常用癌癥治療手段之一。而對于中晚期宮頸癌患者，單純放療難以控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[2]?；熕幬锖头暖煹耐綉?yīng)用對宮頸癌的治療效果更佳，如紫杉醇和卡鉑等[3]。文獻(xiàn)報道局部中晚期宮頸癌患者對卡鉑的耐受性優(yōu)于順鉑，且卡鉑不會降低患者的腫瘤緩解率和生存率[4-6]。鱗狀上皮癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)最早用于診斷鱗癌，目前在宮頸癌、肺癌、頭頸部癌患者中均發(fā)現(xiàn)其水平變化，其濃度隨病情加重而增高；角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)目前被認(rèn)為是一種主要用于檢測肺癌的腫瘤標(biāo)記物，尤其對非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的診斷具有重要價值，其在宮頸癌患者中有一定陽性率[7-8]。本研究主要探究紫杉醇與卡鉑聯(lián)合化療同步放療對晚期宮頸癌的臨床療效及對SCCAg和CYFRA21-1的影響。

資料和方法

1 資料來源 選取2011年2月- 2013年2月青島市市立醫(yī)院收治的中晚期宮頸癌患者62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理學(xué)證實為宮頸癌；2)國際婦科聯(lián)盟(FIGO)分期Ⅱb、Ⅲ期；3)初次治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)肝腎功能嚴(yán)重衰竭；2)血液系統(tǒng)功能異常；3)合并其他惡性腫瘤；4)對紫杉醇或卡鉑過敏；5)已發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)；6)處于妊娠期或哺乳期。將入選患者按治療方式分為對照組和觀察組，每組各31例。觀察組年齡(40.9±6.8)歲，鱗癌23例，腺癌8例，F(xiàn)IGO分期Ⅱb19例、Ⅲ期12例，絕經(jīng)23例，未絕經(jīng)8例；對照組年齡(49.4±6.7)歲，鱗癌24例，腺癌7例，F(xiàn)IGO分期Ⅱb21例、Ⅲ期10例，絕經(jīng)20例，未絕經(jīng)11例。兩組在年齡、病理學(xué)分類、FIGO分期及是否絕經(jīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。見表1。

2 治療方法 1)對照組：給予單純放療，采用盆腔三維適形放療(3D-CRT)+腔內(nèi)后裝治療，使用美國Varian公司Varian2300C/D醫(yī)用直線加速器、HM-HDR型后裝治療機、KXOO-50N模擬定位機。采用6MV X線盆腔三維適形放射治療，劑量為180 cGY/次，5次/周，總放射劑量4 500 cGY 25次；臨床靶區(qū)為子宮、宮頸、陰道原發(fā)腫瘤區(qū)域及髂內(nèi)外、髂總等，以臨床靶區(qū)外放8 mm為計劃靶區(qū)。采用192Ir作為放射源進(jìn)行腔內(nèi)后裝治療，A點放射劑量為600 cGy/次，累積劑量3 000 ～3 600 cGY/5 ～ 6次。2)觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上行同步化療，于放療當(dāng)日實施。化療方案：第1天靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2，于滴注前30 min服用西咪替丁300 mg；肌內(nèi)注射苯海拉明40 mg，并服用昂丹司瓊；滴注前6 h、12 h分別服用地塞米松3.75 mg。靜脈注射卡鉑，劑量(mg)=血藥濃度-時間曲線下面積×(肌酐清除率+25)；3 ～ 4周為1個療程，連續(xù)治療3 ～ 4個療程。

表1 兩組患者基線資料比較Tab. 1 Comparison of baseline data in two groups (n)

3 觀察指標(biāo) 1)SCCAg、CYFRA21-1含量：抽取治療前后患者空腹靜脈血4 ～ 6 ml，3 500 r/min離心15 min。采用酶聯(lián)免疫法檢測血漿中的SCCAg、CYFRA21-1含量。2)放化療反應(yīng)：觀察紫杉醇和卡鉑化療聯(lián)合放療后放射性肺炎、骨髓移植、脫發(fā)、消化道反應(yīng)、肝腎功能抑制、血小板降低和外周神經(jīng)炎等不良反應(yīng)的情況。3)療效：根據(jù)RECIST1.1版實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評價治療后3 ～ 6個月的治療效果；完全緩解(CR)：瘤體完全消失并持續(xù) 4周上；部分緩解(PR)：腫瘤最大徑總和縮小＞30%，并持續(xù)4周以上，病灶周圍未發(fā)現(xiàn)無新病灶；穩(wěn)定(SD)：非PR/PD；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤最大徑總和增加＞20%，或原病灶周圍無新病灶出現(xiàn)。總有效率=PR+CR。4)預(yù)后：對患者進(jìn)行60個月的隨訪，觀察患者的生存率、局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移率。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者在接受治療后進(jìn)行對比，對照組總有效率為54.84%(17/31)，觀察組為83.87%(26/31)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相似(35.48% vs 32.26%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.788)。見表2。

2 兩組SCCAg、CYFRA21-1指標(biāo)比較 治療后兩組SCCAg、CYFRA21-1指標(biāo)均較治療前低(P＜0.05)；觀察組治療后SCCAg、CYFRA21-1指標(biāo)較對照組低(P＜0.05)。見表3。

3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)例數(shù)與對照組相似，不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效對比Tab. 2 Comparison of clinical outcomes between two groups

表3 兩組患者治療前后SCCAg、CYFRA21-1水平比較Tab. 3 Comparison of SCCAg and CYFRA21-1 between two groups before and after treatment

4 兩組預(yù)后比較 對照組12個月、24個月、36個月、48個月、60個月的存活人數(shù)分別為29(93.55%)、26(83.87%)、20(64.52%)、7(22.58%)、1(3.23%)；觀察組為 30 (96.77%)、28(90.32%)、25(80.65%)、13(41.94%)、7(22.58%)。觀察組生存率明顯高于對照組(P=0.014) (圖1)。觀察組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較對照組更低，見表2。

討 論

目前，我國中晚期宮頸癌患者數(shù)量較多，雖然治療手段不斷進(jìn)步，但是因中晚期宮頸癌患者已發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，致使中晚期宮頸癌治療效果不佳，因此聯(lián)合同步放化療方式臨床應(yīng)用愈發(fā)常見。紫杉醇作為一種四環(huán)二萜類化合物，是一種新型抗微管的廣譜抗腫瘤藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制有絲分裂發(fā)揮抗癌作用，實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能使細(xì)胞停留在對放療敏感的G2和M期[9]。卡鉑是第二代鉑類化合物，為廣譜抗腫瘤藥，與其他抗腫瘤藥無交叉耐藥性。它能破壞DNA分子，阻止其螺旋解鏈，干擾DNA合成，而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用[10]。本研究將紫杉醇和卡鉑同步放療應(yīng)用于中晚期宮頸癌治療，結(jié)果顯示觀察組有效率為83.87%。與袁秀英等[11]研究治療有效率結(jié)果一致。說明紫杉醇和卡鉑協(xié)同應(yīng)用可增強抗癌效果。

宮頸癌的檢測標(biāo)記物SCCAg、CYFRA21-1，是細(xì)胞癌變、浸潤、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中機體產(chǎn)生的相關(guān)活性物質(zhì)，可作為宮頸癌診斷中有效指標(biāo)之一[12]。SCCAg是一種存在宮頸等鱗狀上皮細(xì)胞胞質(zhì)中的絲氨酸蛋白酶抑制物，健康女性正常含量低于1.9μg/L[13]。CYFRA21-1是一種存在上皮細(xì)胞的細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白，常以寡聚物形式存在。一般而言，CYFRA21-1含量非常低，但當(dāng)上皮細(xì)胞發(fā)生癌變時，會激活蛋白酶加速細(xì)胞角蛋白的降解，導(dǎo)致血液中CYFRA21-1水平上升。因此治療前后CYFRA21-1水平變化可作為宮頸癌的有效預(yù)后指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組在治療后SCCAg、CYFRA21-1指標(biāo)水平低于治療前(P＜0.05)，且觀察組治療后SCCAg、CYFRA21-1指標(biāo)的指標(biāo)低于對照組(P＜0.05)。劉海霞[15]、陳松等[16]、戴剛毅等[17]將紫杉醇和卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于中晚期宮頸癌后發(fā)現(xiàn)較單獨給予紫杉醇組，聯(lián)合應(yīng)用組SCCAg、CYFRA21-1表達(dá)水平更低。

單純性放療常見的不良反應(yīng)有放射性腸炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害和血小板降低，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示紫杉醇聯(lián)合卡鉑不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定的安全性，且兩者同步化療分別作用細(xì)胞的不同周期，使腫瘤細(xì)胞與放療敏感時間同步化，從而增強臨床治療效果。隨訪60個月，對照組生存率為3.23%，觀察組生存率為22.58%(P=0.014)。觀察組生存率的提高可能是由于聯(lián)合用藥提高了有效率，未顯著增加不良反應(yīng)率，并且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移得到較好的控制。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合卡鉑同步放療可提高治療效果，降低SCCAg、CYFRA21-1腫瘤標(biāo)記物水平，未顯著增加不良反應(yīng)，預(yù)后效果較好，可推薦臨床應(yīng)用。