齊寶玉，李 超，錢葉勇，王 振，柏宏偉，李 鋼，范 宇，劉路鵬

解放軍第309醫(yī)院 全軍器官移植研究所泌尿二科，北京 100091

腎移植術(shù)后泌尿系感染(urinary tract infection，UTI)的發(fā)生率高達30% ～ 40%，是常見的并發(fā)癥之一[1]；依據(jù)感染次數(shù)分為單發(fā)性感染(isolated urinary tract infection，IUTI)和反復發(fā)作性感染(recurrent urinary tract infection，RUTI)。臨床證據(jù)證實RUTI增加治療費用，嚴重影響移植效果[1-2]。最新研究表明多重耐藥細菌(multiple resistant bacteria，MDR)泌尿系感染日益增多[3-6]。我們先前臨床發(fā)現(xiàn)包括耐青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP)在內(nèi)的MDR引起了多例次嚴重的泌尿系感染，然而對于其危險因素的研究較少。本研究隨訪了我研究所327例腎移植受者1年內(nèi)泌尿系感染情況，旨在明確復發(fā)性感染危險因素，為預防術(shù)后RUTI、提高治療效果提供依據(jù)。

資料和方法

1 資料來源 納入我中心2015年1月- 2017年1月行首次腎移植供受者。所有腎移植受者根據(jù)群體反應性抗體(panel reaction antibody，PRA)水平，接受CD25單克隆抗體誘導治療、兔抗胸腺細胞球蛋白(rabbit antithymocyte globulin，rATG)誘導治療方案或不接受誘導治療方案。術(shù)后維護免疫抑制劑為常規(guī)三聯(lián)用藥，包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素或他克莫司)，抗增殖類藥物(霉酚酸酯)，聯(lián)合規(guī)律減量的類固醇激素。

2 方法 采用回顧性1∶1配比病例對照研究，腎移植術(shù)后1年發(fā)生RUTI的19例受者為病例組，以年齡為配對因素另選取19例IUTI受者為對照組。比較兩組臨床特征，分析RUTI的危險因素、臨床特征及其對移植效果的影響。在腎移植術(shù)完成時記錄所有受者的人口學資料和病史資料，包括年齡、性別、透析時間、PRA、冷缺血時間、熱缺血時間、人類白細胞抗原不匹配數(shù)(human leucocyte antigen mismatched，HLA MM)、免疫抑制方案和供者類型。以行腎移植時間為隨訪起點，腎移植術(shù)后1年為隨訪終點。大多為門診隨診，少部分輔以住院復查。隨訪內(nèi)容：泌尿系感染發(fā)生情況、尿培養(yǎng)及病原學檢查結(jié)果、移植腎功能、治療方案及效果。收集的所有數(shù)據(jù)均以電子文檔形式記錄在中國腎移植科學登記系統(tǒng)。

3 相關(guān)定義 RUTI：指在1年內(nèi)發(fā)作3次或6個月內(nèi)≥2次癥狀性UTI，其又分為再感染和復發(fā)性感染(病原體持續(xù)存在)。IUTI：術(shù)后1年內(nèi)只發(fā)作1次有癥狀的泌尿系感染。按程度分為急性單純性尿路感染和移植物急性腎盂腎炎。MDR：指對三類(如氨基糖苷類、紅霉素、β-內(nèi)酰胺類)或三類以上抗生素同時耐藥的病原菌。

4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以-x±s表示，計數(shù)資料以構(gòu)成比表示。單因素分析中，計量資料比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗。采用非條件Logistic回歸進行多因素分析確定RUTI危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 RUTI臨床特征 RUTI組尿中白細胞數(shù)[(2 240±350)/ml vs (123±78)/ml，P＜ 0.05]、并發(fā)全身炎癥反應比例(68.4% vs 10.5%，P＜0.01)、先前應用抗生素比例(89.5% vs 45.3%，P＜0.01)、1年移植腎切除率(42.1% vs 0，P＜0.01)、受者死亡率(31.6% vs 0，P＜0.01)均高于ITUI組。RUTI組感染后1個月及1年血肌酐水平明顯高于IUTI組，差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

2 RUTI危險因素的單因素分析 共隨診259例腎移植受者，隨訪截止時間為2017年12月，術(shù)后1年內(nèi)43例發(fā)生泌尿系感染，發(fā)生率為16.7%；其中19例發(fā)生RUTI，發(fā)生率為7.3%。兩組受者的年齡、性別、冷缺血時間、熱缺血時間、PRA和免疫抑制方案差異無統(tǒng)計學意義。RUTI組心臟死亡供腎(donation after circulatory death，DCD)和MDR比例高于IUTI組(P均＜0.01)。病原學檢驗發(fā)現(xiàn)有14例次MDR，包括CRKP 10例、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum β-lactamaseproducing，ESBL-P)大腸埃希菌2例。而藥物敏感試驗顯示CRKP對碳氫霉烯類、青霉素類、頭孢類、奎諾酮等抗生素均耐藥，僅部分對替加環(huán)素敏感。見表2。

表1 兩組臨床特征比較Tab. 1 Clinical characteristics and outcomes of patients in two groups

表2 RUTI危險因素的單因素分析Tab. 2 Univariate analysis of risk factors of RUTI

3 RUTI危險因素的多因素分析 表1中RUTI危險相關(guān)因素(P＜0.1)被納入非條件Logistic回歸模型。多因素分析顯示，DCD(HR：2.1，95% CI：1.3 ～5.6；P ＜ 0.01)和 MDR(HR：9.2，95% CI：6.1 ～28.9；P＜0.01)是RUTI的獨立危險因素。見表3。

表3 RUTI的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of risk factors of RUTI

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)DCD腎移植是RUTI的高危因素。兩組急性排斥反應、免疫抑制方案和CNI藥物水平無差異。先前研究表明接受感染供者器官的受者發(fā)生RUTI感染概率明顯升高[7-8]。供者和潛在供者并發(fā)包括CRKP在內(nèi)的MDR感染高風險因素包括全身狀況受損、長時間住院治療、呼吸機輔助機械通氣治療、聯(lián)合抗生素的應用[9]?？紤]到腎移植受者的供者來源感染風險，供者捐獻前感染狀態(tài)篩查是預防移植術(shù)后感染的關(guān)鍵。然而由于現(xiàn)行培養(yǎng)技術(shù)的滯后性，捐獻當日的篩查結(jié)果并不能準確說明捐獻當時的感染狀態(tài)[10]。因此，僅憑借微生物學檢驗來判定供者感染的風險具有很大的缺陷[11]。我們認為，結(jié)合臨床感染危險分級和系統(tǒng)性微生物學檢驗的綜合性評定方法可以更好地判定供者微生物狀態(tài)，是預防供者來源的感染發(fā)生的重要措施。

MDR也是RUTI的高危因素。很少有研究關(guān)注多重耐藥細菌感染與RUTI的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)MDR占感染原的68.4%，最主要的是CRKP(52.4%)。其他研究也證實MDR與RUTI密切相關(guān)[12-15]。ESBL腸桿菌菌毛黏附素的高表達增加細胞侵襲能力，從而導致RUTI。我們發(fā)現(xiàn)CRKP對包括碳氫霉烯的絕大多數(shù)細菌都耐藥，僅部分菌株對多黏菌素和替加環(huán)素敏感，是RUTI的主要原因。需要注意的是，CRKP對多黏菌素和替加環(huán)素的耐藥率也在提高[14-15]。MDR感染導致RUTI早期診斷困難，具有初始抗生素與藥敏結(jié)果復合率低的臨床特點，經(jīng)驗性抗生素治療通常無效，從而治療延遲、效果不佳[5,16]；提示在以后的臨床工作中對于RUTI一定要行藥敏試驗。

本研究發(fā)現(xiàn)RUTI所引發(fā)移植腎腎盂腎炎、全身炎癥反應的比例明顯升高，腎功能明顯減退、人/腎存活率明顯降低。移植腎多次發(fā)生泌尿系感染，間質(zhì)纖維化，從而導致腎功能減退[17-19]。感染期間并發(fā)的移植腎功能延遲、長時間腎毒性抗生素的應用同樣也會導致移植腎功能的減退[20-21]。另外，MDR感染治愈困難，特別是CRKP感染可導致移植腎切除，并可引發(fā)嚴重的膿毒癥導致患者死亡。

總之，RUTI嚴重影響移植效果，MDR感染、心臟死亡供腎是最重要的危險因素。臨床工作中采用“臨床感染危險分級+系統(tǒng)性微生物學檢驗”方法判定供者感染風險，考慮MDR高發(fā)性時給予足量療程敏感抗生素，對防治復發(fā)性RUTI、提高移植效果具有重要的意義。