白 爽，唐東輝，侯玉潔，李 娟，衣雪潔

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8 周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)高脂喂養(yǎng)肥胖小鼠血管內(nèi)皮炎癥及microRNA-126表達(dá)的影響

白 爽1，唐東輝1，侯玉潔1，李 娟2，衣雪潔3

1. 北京師范大學(xué) 體育與運(yùn)動(dòng)學(xué)院, 北京 100875; 2. 河北師范大學(xué) 體育學(xué)院, 河北 石家莊 050024; 3. 沈陽(yáng)體育學(xué)院, 遼寧 沈陽(yáng) 110102.

目的：探討有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖小鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分子粘附、血管內(nèi)皮炎癥的影響。方法：SPF級(jí)雄性斷乳C57BL/6小鼠37只，隨機(jī)分為正常飲食組（Control Diet, CD, n=17）和高脂飲食組（High Fat Diet, HFD, n=20），分別進(jìn)行普通飼料和高脂飼料喂養(yǎng)。12周后，篩選肥胖小鼠17只隨機(jī)分為肥胖對(duì)照組（Obesity Control, OC, n=8）和肥胖運(yùn)動(dòng)組（Obesity Exercise, OE, n=9），篩選對(duì)照組小鼠17只隨機(jī)分為正常對(duì)照組（Normal Control, NC, n=8）和正常運(yùn)動(dòng)組（Normal Exercise, NE, n=9），OE組和NE組進(jìn)行為期8周的有氧跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)。跑臺(tái)活動(dòng)持續(xù)8周，每周6次，每次30 min，跑速20 m/min。測(cè)定小鼠體重及腹腔脂肪含量；采用透射電鏡觀察胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變；ELISA測(cè)定血清TNF-α、insulin水平；分別采用real-time PCR和免疫組化技術(shù)檢測(cè)胸主動(dòng)脈microRNA-126(miR-126)、TNF-α、NF-κB、VCAM-1 mRNA含量和各蛋白表達(dá)。結(jié)果：與NC相比，OC小鼠體重和腹腔脂肪均顯著增加（0.01），血清TNF-α水平顯著上調(diào)（0.01），透射電鏡結(jié)果顯示，OC組小鼠內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)上已造成相應(yīng)損傷，胸主動(dòng)脈miR-126水平顯著下降（0.01），TNF-α、NF-κB、VCAM-1蛋白表達(dá)顯著上升（＜0.01）。與OC相比，OE小鼠體重、lee’s指數(shù)均顯著下降（＜0.01），血清TNF-α水平表達(dá)顯著下調(diào)（＜0.01），炎癥水平減輕，小鼠內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)受損情況改善，OE小鼠血管內(nèi)皮miR-126水平顯著上升（＜0.01），小鼠胸主動(dòng)脈TNF-α（＜0.01）、NF-κB（＜0.01）、VCAM-1（＜0.05）蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，運(yùn)動(dòng)前后miR-126與TNF-α（=-0.60，＜0.05）、VCAM-1（=0.69，＜0.05）表達(dá)變化呈顯著相關(guān)。結(jié)論：8周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯著減少血清炎性因子，緩解肥胖小鼠內(nèi)皮細(xì)胞分子粘附，改善血管內(nèi)皮炎癥，其作用可能與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)miR-126增加相關(guān)。

有氧運(yùn)動(dòng)；肥胖；microRNA-126；炎癥；VCAM-1

1 前言

超重和肥胖已成為影響全球死亡率的第5大風(fēng)險(xiǎn)因素[29]。肥胖也是一種慢性炎癥性疾病，其所引發(fā)的慢性炎癥改變是導(dǎo)致胰島素抵抗及其他肥胖相關(guān)性代謝紊亂的主要原因[27]。炎癥狀態(tài)活躍的脂肪細(xì)胞促使炎性脂肪因子表達(dá)量增多，進(jìn)入血液循環(huán)影響其他器官組織代謝。內(nèi)皮細(xì)胞是血管與血液中活性物質(zhì)直接接觸的屏障細(xì)胞，在生理情況下，內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量與抗動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的因子，防止白細(xì)胞的粘附以及平滑肌細(xì)胞的增殖，從而調(diào)節(jié)平滑肌緊張性，使動(dòng)脈管徑的變化適應(yīng)血流的需求[34]；肥胖狀態(tài)下，血清中大量炎癥因子分泌增多而抗炎因子分泌減少，使機(jī)體呈現(xiàn)慢性低度炎癥狀態(tài)，過(guò)量的炎癥因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其激活、損傷、凋亡，誘發(fā)不同程度血管內(nèi)皮功能障礙[3,5]。越來(lái)越多的研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)過(guò)程中帶來(lái)的血流動(dòng)力學(xué)變化以及活性物質(zhì)的改變對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有強(qiáng)烈作用[1,2,8]。前期研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)可上調(diào)脂肪細(xì)胞網(wǎng)膜素的表達(dá)，通過(guò)AMPK通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞TNF-α-NF-κB通路炎癥進(jìn)程，有效改善肥胖相關(guān)血管內(nèi)皮炎癥[6]。

近年來(lái)研究證實(shí)，細(xì)胞中存在非編碼RNA（micro RNAs）[25]，是一類短的、未編碼RNA，通過(guò)抑制特定的mRNA從而改變特定蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。 MicroRNA-126（miR-126）作為內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)量最大的microRNAs，在內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、血管張力調(diào)控、血管新生、動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的作用已被多篇文獻(xiàn)報(bào)道[13,36]。研究顯示，在TNF-α誘導(dǎo)的炎癥中，內(nèi)皮細(xì)胞中miR-126表達(dá)下降，對(duì)作用靶點(diǎn)血管細(xì)胞粘附分子（Vascular Cell Adhesion Molecules-1，VCAM-1）的mRNA抑制減弱，可使內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子VCAM-1表達(dá)增加，吸引更多的白細(xì)胞的粘附，從而加重炎癥反應(yīng)[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，游泳訓(xùn)練后，心肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞miR-126水平明顯，直接或間接參與調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)通路[15]。而有關(guān)miR-126參與運(yùn)動(dòng)改善肥胖狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞分子粘附從而緩解大動(dòng)脈的炎癥還未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究以高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型，觀察8周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖小鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)，miR-126和炎癥通路TNF-α-NF-κB-VCAM-1表達(dá)及相關(guān)性，探討miR-126在運(yùn)動(dòng)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞分子粘附緩解內(nèi)皮細(xì)胞炎癥改善內(nèi)皮功能中的作用。

2 實(shí)驗(yàn)材料與方法

2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與材料

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物依據(jù)我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生部提出的動(dòng)物管理?xiàng)l例進(jìn)行管理和利用。實(shí)驗(yàn)用雄性斷乳3周齡C57BL/6小鼠，供應(yīng)商為北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK(京) 2014-0010。按照遼寧中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心相關(guān)倫理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作。動(dòng)物房溫度維持在（22±5）℃，相對(duì)濕度維持在（50±10）％，光照時(shí)間為12 h/天，進(jìn)食方式為自由進(jìn)食和飲水。記錄體重并觀察小鼠健康狀況。小鼠的高脂飼料和普通飼料由沈陽(yáng)前民資料廠提供，其中每100 g高脂飼料由黃油21.0 g、酪蛋白19.5 g、小麥淀粉15.5 g等組成（脂肪41.1%，糖類33.0%，蛋白質(zhì)25.5%）[17]；普通飼料每100 g包含20 g大麥粉、20 g豆粉、16 g玉米粉等（糖類53.2%，脂肪19.8%，蛋白質(zhì)27.0%）。

2.2 肥胖模型建立及實(shí)驗(yàn)分組

3周齡雄性小鼠37只，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=17）和高脂喂養(yǎng)組（n=20），分別進(jìn)行普通飼料喂養(yǎng)和高脂飼料喂養(yǎng)。經(jīng)過(guò)12周喂養(yǎng)后將對(duì)照組小鼠按照體重分層隨機(jī)抽樣分為NC組（Normal Control, n=8）和NE組（Normal Exercise, n=9）；小鼠體重≥對(duì)照組小鼠平均體重1.4倍作為肥胖模型成功標(biāo)準(zhǔn)[5]，剔除未達(dá)標(biāo)的小鼠（n=3），按照體重分層隨機(jī)抽樣分為OC組（Obesity Control, n=8）和OE組（Obesity Exercise, n=9）繼續(xù)采用高脂飼料喂養(yǎng)。NE組和OE組開(kāi)始進(jìn)行為期8周[10]的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，NC組和OC組小鼠不進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)。

2.3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案

2.4 樣本采集

小鼠末次運(yùn)動(dòng)24 h后，同時(shí)禁食過(guò)夜，自由進(jìn)水。選用20%戊巴比妥鈉對(duì)小鼠進(jìn)行麻醉，注射劑量為7 ml/kg體重，測(cè)其體重（g）、體長(zhǎng)（cm）。眼眶靜脈取血制備血清；4%的多聚甲醛進(jìn)行灌流；開(kāi)胸腔，分離主動(dòng)脈，剝?nèi)ケ砻娼Y(jié)締組織，分別放入戊二醛和固定液進(jìn)行固定。

2.5 檢測(cè)指標(biāo)

2.5.1 小鼠體重、體長(zhǎng)及腹腔脂肪含量檢測(cè)

麻醉前，將小鼠置于電子天平上稱重，記錄數(shù)據(jù)。麻醉后，測(cè)量小鼠鼻子到肛門的長(zhǎng)度即為體長(zhǎng)。小鼠麻醉取血后開(kāi)腹，取出腹腔內(nèi)的脂肪組織，立即放在天平上稱重，腹腔脂肪重量=雙側(cè)附睪周圍脂肪+雙側(cè)腎臟周圍脂肪。

2.5.2 血液生化指標(biāo)

采用ELISA酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中TNF-α以及insulin水平，抗體來(lái)自于美國(guó)R&D公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2.5.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察

所取胸主動(dòng)脈組織在戊二醛固定后，再放入1%鋨酸固定1 h，采用丙酮逐級(jí)脫水；環(huán)氧樹(shù)脂EPON812包埋劑進(jìn)行包埋，包埋后在置入烤箱中進(jìn)行干燥；完成聚合后進(jìn)行超薄切片，以醋酸鈾和枸櫞酸鉛進(jìn)行雙染色，由不知實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的人員在JEM-1200EX透射電鏡下觀察并攝片。

2.5.4 血管內(nèi)皮microRNA-126的表達(dá)

用TaKaRa RNAiso Reagent試劑對(duì)總RNA進(jìn)行提取，使用紫外分光光度計(jì)計(jì)算樣品濃度，使用microRNA含特異莖環(huán)結(jié)構(gòu)的反轉(zhuǎn)錄引物進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄，以U6為內(nèi)參基因，采用TaqMan標(biāo)準(zhǔn)試劑盒進(jìn)行RT-PCR的定量檢測(cè)。miR-126的上游引物為：5’-TATAAGATCTGAGGATAGGTGGGTTCCCG AGAACT-3’，下游引物為5’-ATATGAATTCTCTCAGGGC TATGCCGCCTAAGTAC-3’；內(nèi)參U6上游引物為：5’-CTC GCTTCGGCAGCACA-3’，下游引物為：5’-AACGCTTCA CGAATTTGCGT-3’

2.5.5 血管內(nèi)皮TNF-α、NF-κB、VCAM-1的表達(dá)

免疫組織化學(xué)檢測(cè)：小鼠主動(dòng)脈甲醛固定后，進(jìn)行石蠟包埋，蠟塊休整后固定于切片機(jī)上進(jìn)行切片，抗原修復(fù)后染色，采用Image Proplus 6.0圖像分析軟件對(duì)蛋白的表達(dá)進(jìn)行半定量分析，棕黃色為陽(yáng)性表達(dá)，每片隨機(jī)觀察5個(gè)高倍鏡視野，并取其平均值，平均光密度表示蛋白的相對(duì)表達(dá)含量。RT-PCR檢測(cè)：采用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)對(duì)小鼠主動(dòng)脈相應(yīng)蛋白mRNA的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，Tirzol法抽提總RNA，反轉(zhuǎn)錄為cDNA，GAPDH的上游引物為：5'-TCTTCTCATTCCTGCTTGTGG-3'，下游引物為：5'-CACTTGGTGGTTTGCTACGA-3'；TNF-α的上游引物為5'-TCTTCTCATTCCTGCTTGTGG-3'，下游引物為：5'-CACTTGGTGGTTTGCTACGA-3'，NF-κB的上游引物為：5'-AGCCAAATCAGGGACTGCTA-3'，下游引物為5'-GAGGGAGGTGACAGATGAGG-3'；VCAM-1的上游引物為5'-CATCACCTACGACACCCTCA-3'，下游引物為5'-CGGCTCTGTAACTTCCTTGG-3'，根據(jù)引物進(jìn)行擴(kuò)增，反應(yīng)結(jié)束后，以GAPDH為內(nèi)參，根據(jù)公式２-ΔΔＣＴ計(jì)算基因的相對(duì)表達(dá)量。

2.6 數(shù)據(jù)處理

數(shù)據(jù)結(jié)果分析采用SPPS18.0軟件，數(shù)據(jù)的正態(tài)分布檢驗(yàn)采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)前后小鼠體重的差異性檢驗(yàn)采用配對(duì)樣本檢驗(yàn)（Paired samples T test），組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），相關(guān)分析采用皮爾遜相關(guān)分析，＜0.05和＜0.01為作為差異具有（非常）顯著性的判定依據(jù)。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)小鼠體重、體脂含量、lee’s指數(shù)的影響

與NC組小鼠相比，OC小鼠出現(xiàn)顯著肥胖，表現(xiàn)為體重顯著增加（＜0.01，圖1），內(nèi)臟脂肪/體重顯著增加（＜0.01），lee’s指數(shù)顯著升高（＜0.01），空腹胰島素含量（＜0.05）顯著升高（圖2）。與OC相比，OE小鼠體重顯著降低（＜0.01）（圖1），內(nèi)臟脂肪和體重的比與lee’s指數(shù)顯著降低（＜0.01），空腹胰島素含量也都回歸到正常水平（圖2）。

圖1 各組小鼠體重變化比較

Figure1. The Change of Mice Body Weight in Different Groups

注：**＜0.01，與NC組相比；##＜0.01，與OC組相比。

3.2 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)小鼠血清TNF-α以及炎癥水平的變化

與NC小鼠相比，OC小鼠血清炎性因子TNF-α水平上調(diào)（＜0.01，圖2），說(shuō)明全身炎癥水平升高。與OC小鼠相比，OE組小鼠TNF-α水平顯著下降（＜0.01），提示運(yùn)動(dòng)干預(yù)后小鼠炎癥狀態(tài)得以緩解。

3.3 小鼠胸主動(dòng)脈血管內(nèi)皮形態(tài)觀察

如圖3所示，與OC組小鼠血管動(dòng)脈形態(tài)相比，NC組的小鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞之間排列緊密連續(xù)，內(nèi)皮細(xì)胞形狀完整飽滿，中膜內(nèi)有較多的平滑肌細(xì)胞，外膜內(nèi)有較多的膠原纖維，彈力板清晰，可見(jiàn)吞飲小泡。而OC組小鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞核形狀不規(guī)則、多切跡，細(xì)胞膜局部破損甚至折疊，內(nèi)皮細(xì)胞之間連接松散，中膜內(nèi)見(jiàn)有脂滴，外彈力板厚度不均。隨著運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，OE組小鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞核邊緣較為整齊，內(nèi)皮細(xì)胞之間較緊密，胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)吞飲小泡，中和外膜分界清楚，提示，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)破壞起到了逆轉(zhuǎn)作用。

圖2 各組小鼠內(nèi)臟脂肪、lee’s指數(shù)和血清蛋白表達(dá)情況

Figure2. The Visceral Fat, Lee’s Index and Serum Protein Expression in Different Groups

注：VS.NC，*：＜0.05、**：＜0.01；VS.OC，#：＜0.05、##：＜0.01。

圖3 小鼠胸主動(dòng)脈血管內(nèi)皮形態(tài)電鏡結(jié)果圖（2500×）

Figure3. Endothelial Morphology of Thoracic Aorta in Mice by Electron Microscopy (2500×)

3.4 小鼠胸主動(dòng)脈TNF-α、NF-κB、VCAM-1蛋白表達(dá)水平的變化

圖4～6顯示，與NC相比，OC小鼠胸主動(dòng)脈TNF-α、NF-κB以及VCAM-1表達(dá)均上調(diào)（＜0.01）；與OC相比，OE小鼠胸主動(dòng)脈TNF-α表達(dá)下調(diào)（＜0.05），NF-κB、VCAM-1表達(dá)下調(diào)（＜0.01）。

3.5 小鼠胸主動(dòng)脈microRNA-126及TNF-α、NF-κB、VCAM-1mRNA表達(dá)的變化

胸主動(dòng)脈miR-126表達(dá)量為：OC小鼠顯著低于NC（＜0.01），OE小鼠顯著高于OC（＜0.01，圖7）。小鼠胸主動(dòng)脈TNF-α與NF-κB 的mRNA表達(dá)量變化情況一致，均為：OC小鼠顯著高于NC（＜0.01），OE小鼠顯著低于OC組（＜0.01）；VCAM-1 mRNA表達(dá)量為：OC小鼠顯著高于NC（＜0.01），而OE小鼠與OC相比差異均不具有顯著性（＞0.05，圖7）。

圖4 各組小鼠胸主動(dòng)脈血管細(xì)胞TNF-α水平比較

Figure4. The Mice Thoracic Aorta Endothelial Cell TNF-α Level in Different Groups

A為胸主動(dòng)脈血管細(xì)胞TNF-α酶免水平測(cè)定。*＜0.05，與NC組相比；#＜0.05，與OC組相比；B為胸主動(dòng)脈TNF-α免疫組化結(jié)果（200×）。

圖5 各組小鼠胸主動(dòng)脈血管細(xì)胞NF-κB水平比較

Figure5. The Mice Thoracic Aorta Endothelial Cell NF-κB Level in Different Groups

A為胸主動(dòng)脈血管細(xì)胞NF-κB酶免水平測(cè)定。*＜0.05，與NC組相比；#＜0.05，與OC組相比；B為胸主動(dòng)脈NF-κB免疫組化結(jié)果（200×）。

圖6 各組小鼠胸主動(dòng)脈血管細(xì)胞VCAM-1水平比較

Figure6. The Mice Thoracic Aorta Endothelial Cell VCAM-1 Level in Different Groups

A為胸主動(dòng)脈血管細(xì)胞VCAM-1酶免水平測(cè)定。*＜0.05，與NC組相比；#＜0.05，與OC組相比；B為胸主動(dòng)脈VCAM-1免疫組化結(jié)果（200×）。

圖7 各組小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞microRNA-126及TNF-α、NF-κB、VCAM-1mRNA表達(dá)情況

Figure7. The Mice Thoracic Aorta Endothelial Cell MicroRNA-126 and TNF-α, NF-κB, VCAM-1mRNA Level in Different Groups

注：VS.NC，*：＜0.05、**：＜0.01；VS.OC，#：＜0.05、##：＜0.01。

3.6 小鼠胸主動(dòng)脈microRNA-126與血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥通路蛋白表達(dá)相關(guān)性分析

如圖8所示，miR-126與TNF-α（=-0.60，＜0.05）、VCAM-1（=0.69，＜0.05）蛋白表達(dá)變化均呈中等程度相關(guān)關(guān)系，與NF-κB蛋白表達(dá)變化未見(jiàn)相關(guān)關(guān)系（＞0.05，圖中未顯示）。表明，8周有氧運(yùn)動(dòng)可激活miR-126的表達(dá)，且與TNF-α、VCAM-1表達(dá)變化關(guān)系密切。

圖8 肥胖小鼠有氧運(yùn)動(dòng)前后血管內(nèi)皮細(xì)胞microRNA-126與TNF-α、VCAM-1蛋白表達(dá)變化相關(guān)性分析

Figure 8. The Correlation through Changes of MicroRNA-126 and TNF-α, VCAM-1 in Thoracic Aorta Endothelial Cell

4 討論

4.1 肥胖和有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)的影響

由于血清炎性因子的過(guò)量表達(dá)使機(jī)體處于一種低度但持續(xù)的炎癥，這種慢性低度炎癥與一系列慢性疾病如代謝綜合征、高血壓、2型糖尿病、癌癥和心血管疾病緊密相關(guān)[39]。研究證明，物質(zhì)代謝紊亂和免疫系統(tǒng)應(yīng)答之間的聯(lián)系主要依靠來(lái)自肥胖狀態(tài)下脂肪組織、免疫細(xì)胞所產(chǎn)生的一些信號(hào)分子發(fā)揮作用[39]。

肥胖狀態(tài)可造成機(jī)體慢性低度炎癥狀態(tài)，TNF-α可由脂肪組織直接產(chǎn)生，并在炎癥狀態(tài)中起到關(guān)鍵作用[28]。但在不同的肥胖模型中，系統(tǒng)炎癥狀態(tài)下脂肪炎性因子的表達(dá)情況并不相同。前期研究顯示，8周高脂飼料喂養(yǎng)的肥胖C57小鼠會(huì)使肥胖小鼠循環(huán)系統(tǒng)中TNF-α、IL-6等炎性脂肪因子升高，其中TNF-α升高近12%，較對(duì)照組相比具有顯著性差異[6]；另一項(xiàng)在探究運(yùn)動(dòng)改善小鼠血清炎癥標(biāo)記的研究中發(fā)現(xiàn)，18周的高脂飼料飲食可以更顯著的增加C57小鼠肥胖程度和血清炎性標(biāo)志物的表達(dá)，其中TNF-α的表達(dá)增加47%[11]，本研究中，經(jīng)過(guò)12周的高脂飼料喂養(yǎng)后，與NC組相比，OC組小鼠血清炎性因子TNF-α水平上調(diào)15.3%（＜0.01），說(shuō)明12周的高脂飲食確已導(dǎo)致全身炎癥水平，肥胖和炎癥模型構(gòu)建已達(dá)到基本要求。

有關(guān)運(yùn)動(dòng)的抗炎作用研究主要集中在運(yùn)動(dòng)干預(yù)能促進(jìn)脂肪組織抗炎因子的分泌以及減少脂肪炎性因子的表達(dá)這兩方面。TNF-α是這一過(guò)程中的主要炎性因子，并且在免疫系統(tǒng)和其他組織的代謝中扮演重要作用。研究顯示，由高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，5周中等強(qiáng)度體力活動(dòng)可有效降低其血清TNF-α的表達(dá)[40]，本研究采用8周中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，結(jié)果顯示，該運(yùn)動(dòng)可有效降低血清TNF-α的水平，炎癥狀態(tài)得以緩解，并降低肥胖小鼠高胰島素血癥狀態(tài)，降低2型糖尿病、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，與前期研究結(jié)果一致。

4.2 肥胖和有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)皮炎癥的影響

肥胖狀態(tài)下，脂肪組織中脂滴大量堆積導(dǎo)致細(xì)胞膨脹，誘發(fā)脂肪組織炎性脂肪因子分泌增多并進(jìn)入血液，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）和TNF-α。循環(huán)系統(tǒng)TNF-α表達(dá)量增加引起眾多器官組織炎癥應(yīng)答，并作為反饋信號(hào)參與機(jī)體炎癥狀態(tài)的調(diào)節(jié)。研究顯示，肥胖狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞變形，細(xì)胞核增大，細(xì)胞膜向管腔呈指狀突起[14]，并且造成內(nèi)皮細(xì)胞激活上調(diào)表面粘附分子的表達(dá)[26]，使內(nèi)皮形態(tài)和功能均受到影響，與本研究中透射電鏡結(jié)果一致。在眾多內(nèi)皮細(xì)胞炎癥分子中，VCAM-1可吸引炎癥因子在內(nèi)皮細(xì)胞上移動(dòng)至分支處，并且產(chǎn)生細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子加重炎癥的進(jìn)程[31]。因此，減少VCAM-1的表達(dá)是緩解炎癥的關(guān)鍵步驟。

早期炎癥應(yīng)答時(shí)期的血管內(nèi)皮功能障礙具有可逆性，有較好的干預(yù)價(jià)值。適量的運(yùn)動(dòng)，特別是有氧運(yùn)動(dòng)可增加機(jī)體的能量消耗，減少脂肪堆積、減輕體重，有效降低心血管事件的發(fā)生[19]。在一項(xiàng)探究不同運(yùn)動(dòng)對(duì)高血壓小鼠血管內(nèi)皮形態(tài)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中提到，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以降低高血壓大鼠血壓、改善內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能，其機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)降低氧化應(yīng)激水平相關(guān)[7]。而在人體實(shí)驗(yàn)中，沒(méi)有鍛煉習(xí)慣的男性在進(jìn)行最大強(qiáng)度自行車運(yùn)動(dòng)后，可使血清VCAM-1表達(dá)量升高10%，ICAM-1表達(dá)量升高5%[22]，而本研究在進(jìn)行8周中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，血管內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1蛋白表達(dá)顯著下降（＜0.05），則證明此種運(yùn)動(dòng)類型、強(qiáng)度、頻率可以在一定程度上改善內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)，進(jìn)一步驗(yàn)證了前人研究的結(jié)論。盡管大量研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可以影響粘附分子，尤其是VCAM-1的表達(dá)，然而，關(guān)于不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)血管炎癥反應(yīng)中粘附分子VCAM-1的表達(dá)情況還存在爭(zhēng)議。有研究顯示，中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可以減少血管VCAM-1表達(dá)，減輕分子粘附[9, 33]，然而Lara Fernandez的研究卻顯示，游泳運(yùn)動(dòng)后，血管內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1表達(dá)變化不明顯[24]。另有研究顯示采用抗阻練習(xí)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)也沒(méi)有任何影響[30]。綜上，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)的影響可能與運(yùn)動(dòng)類型和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度緊密相關(guān)。

4.3 肥胖和有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)皮microRNA-126/VCAM-1表達(dá)的調(diào)節(jié)

前期研究證實(shí)，miR-126能夠調(diào)控血管內(nèi)膜的VCAM-1的表達(dá)，通過(guò)抑制VEC的VCAM-1表達(dá)與釋放，阻斷白細(xì)胞粘附[21]。MiR-126是2003年發(fā)現(xiàn)的一類由內(nèi)源性基因編碼，長(zhǎng)度為23個(gè)核苷酸非編碼的單鏈小核糖核酸分子[18]。它能夠廣泛介導(dǎo)細(xì)胞分化、黏附、增殖與遷移等病理生理反應(yīng)調(diào)控的過(guò)程[41]。MiR-126在心血管系統(tǒng)中大量表達(dá)，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與修復(fù)等過(guò)程[23]。作為血管內(nèi)皮功能和自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵物，miR-126除了可以調(diào)控血管生長(zhǎng)外，還可參與內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于系統(tǒng)性炎癥的應(yīng)答。

肥胖狀態(tài)下，系統(tǒng)性的炎癥會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的激活。內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于系統(tǒng)性炎癥的第一反應(yīng)是升高VCAM-1表達(dá)，導(dǎo)致VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞表面的聚集。這些聚集造成了許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的基因傳遞，如NF-κB通路，促進(jìn)了白細(xì)胞的粘附、增殖以及從EC半透膜屏障中滲出進(jìn)入臨近的組織[32]。在VCAM-1的mRNA上存在MiRNA-126的一個(gè)的結(jié)合位點(diǎn)，說(shuō)明在炎癥中miRNA-126會(huì)控制VCAM-1的表達(dá)?，F(xiàn)有研究顯示，TNF-α可誘導(dǎo)HUVEC產(chǎn)生炎癥，而過(guò)量的miRNA-126降低VCAM-1的表達(dá)從而緩解內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞的粘附能力[21]。并且，最近有研究表明，微血管間隔的miR-126的表達(dá)是腎臟在炎癥中的主導(dǎo)因素，誘發(fā)腎小球腎炎的腎小球基底膜產(chǎn)生抗炎因子如，TNF-α、脂多糖或者抗過(guò)氧化物酶，腎小球小動(dòng)脈和腎小球中miR-126表達(dá)下降，NF-κB 通路激活，VCAM-1的mRNA表達(dá)會(huì)增加[12]。然而在本研究顯示，在OC組肥胖所致的循環(huán)系統(tǒng)TNF-α水平升高的炎癥狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能與NC組相比均發(fā)生明顯變化，其中，miR-126的表達(dá)顯著下降，NF-κB 和VCAM-1表達(dá)也顯著升高，說(shuō)明肥胖下調(diào)miR-126，其降解靶基因VCAM-1的mRNA的作用受到影響，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1粘附分子的表達(dá)，加重了內(nèi)皮細(xì)胞炎癥進(jìn)程，進(jìn)一步支持了前期研究結(jié)果。

有關(guān)運(yùn)動(dòng)與miR-126的研究主要集中在運(yùn)動(dòng)對(duì)于組織器官毛細(xì)血管再生功能的影響，宋偉等人的研究顯示，間歇運(yùn)動(dòng)可顯著上調(diào)心梗心臟miR-126和miR-17-5p表達(dá)，且miR-126表達(dá)的變化率更大；持續(xù)運(yùn)動(dòng)顯著激活心梗心臟EGFL7/miR126-PIK3R2/SPRED1通路，抑制其下游靶蛋白PIK3R2/SPRED1表達(dá)，促進(jìn)心臟梗死邊緣區(qū)血管新生，產(chǎn)生心臟保護(hù)效應(yīng)[4]。Gomes等人對(duì)肥胖zucker大鼠進(jìn)行為期10周的游泳干預(yù)，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)改善了肥胖鼠骨骼肌毛細(xì)血管生成障礙，并且可能是通過(guò)miR-126和VEGF信號(hào)通路發(fā)揮血管治療功能[20]。本研究中經(jīng)8周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，肥胖小鼠血清TNF-α水平下降的同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞miR-126表達(dá)上升，VCAM-1表達(dá)降低（＜0.05），且miR-126與TNF-α和VCAM-1表達(dá)變化量具有顯著相關(guān)關(guān)系，因此認(rèn)為，8周有氧運(yùn)動(dòng)可能是通過(guò)上調(diào)TNF-α，使miR-126表達(dá)下降，內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1粘附分子的表達(dá)下調(diào)，緩解了內(nèi)皮細(xì)胞炎癥進(jìn)程，然而，miR-126與NF-κB在有氧運(yùn)動(dòng)前后表達(dá)變化不具有相關(guān)關(guān)系，可能的原因是TNF-α引起的內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路的激活還受到其他細(xì)胞因子或非編碼RNA的共同調(diào)控。

研究提示存在較多調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1表達(dá)的細(xì)胞因子，如脂肪因子中的抗炎因子脂聯(lián)素可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)[16]，其作用與miR-126一致。而miR-126在這一調(diào)控過(guò)程中扮演的角色需要進(jìn)一步探明。研究證實(shí)，無(wú)論是通過(guò)基因敲除[38]，還是使用該基因的阻抗劑之后[37]，都會(huì)干擾血管的生長(zhǎng)，減弱心肌梗塞后的動(dòng)脈修復(fù)，降低內(nèi)皮細(xì)胞抗擊炎癥的能力，這說(shuō)明了miRNA的調(diào)控作用的重要性?；蛲蛔兒蟮男∈蠛蛦岱韧蛔凅w的斑馬魚(yú)表現(xiàn)出嚴(yán)重的血管畸形，例如心臟瓣膜開(kāi)放受限、水腫、出血和胚胎死亡[35]。由于內(nèi)皮細(xì)胞中miR-126表達(dá)降低，血管抗炎能力受損和血管功能受損，這一現(xiàn)象說(shuō)明miRNA-126在調(diào)控血管源刺激下的內(nèi)皮應(yīng)激性生長(zhǎng)中扮演著一定的重要角色。

5 結(jié)論

8周有氧運(yùn)動(dòng)可顯著減少肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪、下調(diào)血清炎性因子表達(dá)，進(jìn)而減輕肥胖小鼠的炎癥水平；有氧運(yùn)動(dòng)緩解血管內(nèi)皮炎癥可能是通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞TNF-α，增加內(nèi)皮細(xì)胞microRNA-126表達(dá)，抑制VCAM-1的水平，減少內(nèi)皮細(xì)胞分子粘附實(shí)現(xiàn)的；有氧運(yùn)動(dòng)減輕血管內(nèi)皮炎癥可能是實(shí)現(xiàn)心血管保護(hù)的機(jī)制之一。

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Effects of 8-Weeks’ Aerobic Exercise on Vascular Endothelial Inflammation and microRNA-126 in Obese Mice

BAI Shuang1, TANG Dong-hui1, HOU Yu-jie1, LI Juan2, YI Xue-jie3

1. Beijing Normal University, Beijing 100875, China; 2. Hebei Normal University, Shijiazhuang 050024, China; 3. College of Shenyang Sports, Shenyang, 110102, China.

s:Objective: To investigate the effect of aerobic exercise on vascular endothelial molecular adhesion and inflammation in obese mice. Methods: Thirty-seven SPF male C57BL/6 mice were randomly divided into control diet (CD, n=17) and high-fat diet (HFD, n=20), and separately fed ordinary food and high fat diet. After 12 weeks, 17 obese mice were randomly divided into obesity control group (OC, n=8) and obese exercise group (OE, n=9). Seventeen control mice were randomly selected. Randomly divided into normal control group (NC, n = 8), normal exercise group (NE, n = 9). The OE group and the NE group performed aerobic exercise for 8 weeks. The treadmill exercise lasted 8 weeks, 6 times a week, 30 minutes each time, and the running speed was 20m/min. The body weight and abdominal fat content of mice were measured; Morphological changes of mouse thoracic aorta endothelial cells were observed by transmission electron microscopy; Serum TNF-α and insulin levels were measured by ELISA; Real-time PCR and immunohistochemistry were used to measure microRNA-126 (miR-126), TNF-α, NF-κB, VCAM-1 mRNA. Results: Compared with NC group, mice in OC group’s body weight and peritoneal fat were increased (<0.01), serum TNF-α level was significantly increased (<0.01), transmission electron microscopy showed that the morphology of endothelial cells in obese mice corresponding injury, miR-126 levels in thoracic aorta decreased (<0.01), TNF-α, NF-κB, and VCAM-1 protein expression increased (<0.01). Compared with OC group, mice in OE group’s body weight and lee's index in the decreased (<0.01), serum TNF-α levels were down-regulated (<0.01), inflammation levels decreased, and endothelial cell morphology was impaired in the OE group. MiR in the OE group Level of -126 increased (<0.01), TNF-α (<0.01), NF-κB (<0.01), and VCAM-1 (<0.05) protein expression were down-regulated after exercise. There was a significant correlation with the expression changes of TNF-α (r=-0.60,<0.05) and VCAM-1 (r=0.69,<0.05). Conclusion: 8-weeks’ exercise significantly reduced serum inflammatory factors, released endothelial cell molecular adhesion and improved vascular endothelial function in obese mice, which may be related to exercise-induced miR-126 expression.

G804.7

A

1000-677X(2018)08-0059-08

10.16469/j.css.201808007

2018-05-07；

2018-08-14

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助（81472992）。

白爽,女,在讀博士研究生,主要研究方向?yàn)轶w質(zhì)與健康、青少年體重控制,E-mail:baishuangvivi@163.com。