Jeremy A. O’Sullivan, PhD, and Bruces. Bochner, MD

翻譯：王子熹 審校：支玉香 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科

嗜酸性粒細(xì)胞由Paul Ehrlich于1879年使用苯胺染料伊紅識(shí)別，但此前曾有其他人描述，這一情況由A.B.Kay在《嗜酸性粒細(xì)胞早期認(rèn)知史》一文中提及[1]，如Wharton Jones描繪的“粗顆粒細(xì)胞”類似于嗜酸性粒細(xì)胞，存在于多個(gè)物種中，包括七鰓鰻、青蛙、家禽、馬和大象。在伊紅試劑產(chǎn)生以前也曾在人類發(fā)現(xiàn)過類似細(xì)胞。 Stacy和Raskin[2]利用Wright-Giemsa染色技術(shù)研究了來自多種爬行動(dòng)物的嗜酸性粒細(xì)胞，顯示出物種之間呈顯著的多樣性，甚至在同一物種內(nèi)也是如此。生物體數(shù)千年來的進(jìn)化壓力維持了嗜酸性粒細(xì)胞譜系在脊椎動(dòng)物中一直存在，證明了其對(duì)健康的重要性。然而，這種細(xì)胞在人類健康和疾病過程中的作用仍存在爭議。2015年和2016年相關(guān)研究取得了很大進(jìn)展，有兩種生物制劑獲得了審批，藥物的作用機(jī)制是中和一種重要的選擇性嗜酸性粒細(xì)胞生成因子，即白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-5，為嗜酸性粒細(xì)胞在疾病中的作用分析提供了藥理學(xué)依據(jù)。本期“變態(tài)反應(yīng)和免疫學(xué)基礎(chǔ)”欄目旨在于梳理嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)在分子學(xué)、細(xì)胞學(xué)、生物化學(xué)和臨床研究方面的重要進(jìn)展，闡述關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、免疫反應(yīng)和相關(guān)疾病中的作用的新見解。

1 嗜酸性粒細(xì)胞譜系與嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)

1.1 嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

目前來自小鼠的資料表明，嗜酸性粒細(xì)胞來源于產(chǎn)生所有髓系細(xì)胞的祖細(xì)胞群：前粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞(pre-granulocyte-macrophage progenitor,pre-GM)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞(Granulocyte-macrophage progenitor,GMP)。 然而，產(chǎn)生淋巴系和髓系細(xì)胞而非巨核細(xì)胞或紅細(xì)胞譜系的淋巴引物多能祖細(xì)胞以及產(chǎn)生髓系細(xì)胞、巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞譜系而非淋巴系細(xì)胞的髓系共同祖細(xì)胞均是通過相同的pre-GM細(xì)胞群產(chǎn)生髓系細(xì)胞系。

Drissen等[3]對(duì)pre-GM細(xì)胞群進(jìn)行基因分析并根據(jù)其譜系分化潛能分離這些細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)利用轉(zhuǎn)錄因子GATA-1的表達(dá)與否對(duì)僅限于分化肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞和紅系譜系的細(xì)胞群(GATA-1+pre-GMs)與僅限于分化單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴譜系的細(xì)胞群(GATA-1-pre-GMs及GMPs，圖1)進(jìn)行區(qū)分，提示各個(gè)譜系之間存在早期的發(fā)育分化，對(duì)目前經(jīng)典的理論提出了挑戰(zhàn)。

為了研究在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境中嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)生的全局轉(zhuǎn)錄組變化，Bouffi等[4]從小鼠骨髓中分離了GMP、嗜酸性粒細(xì)胞譜系定向祖細(xì)胞(EoP)和成熟靜息嗜酸性粒細(xì)胞，并通過RNA測序進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞譜系定向過程(在GMP和EoP階段之間)和嗜酸性粒細(xì)胞成熟過程(在EoP和嗜酸性粒細(xì)胞階段之間)中分別有490個(gè)和1 199個(gè)基因發(fā)生明顯變化，其中在嗜酸性粒細(xì)胞而非GMPs上表達(dá)的基因中包含56個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，包括2個(gè)Ikaros家族成員Helios和Aiolos，這些成員在EoP和嗜酸性粒細(xì)胞上表達(dá)，而以前并未發(fā)現(xiàn)其與嗜酸性粒細(xì)胞譜系相關(guān)(圖1)。

1.2 嗜酸性粒細(xì)胞顆粒的生物發(fā)生過程

在發(fā)育過程中，嗜酸性粒細(xì)胞會(huì)成大量毒性顆粒蛋白，其必須進(jìn)行翻譯后修飾和隔離，以維持細(xì)胞活力并確保功能正常。最近的3項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了這些顆粒在生物發(fā)生過程中的重要調(diào)控點(diǎn)及其在嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育和存活中的重要性。轉(zhuǎn)錄因子X盒結(jié)合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)與高分泌細(xì)胞相關(guān)，如漿細(xì)胞、潘氏細(xì)胞(Paneth cells)或胰腺腺泡細(xì)胞，促進(jìn)編碼應(yīng)激反應(yīng)因子的基因轉(zhuǎn)錄，從而在調(diào)節(jié)未折疊蛋白反應(yīng)中起作用。以前人們并未發(fā)現(xiàn)XBP1在造血干細(xì)胞中發(fā)揮的作用，然而，Bettigole等[5]在造血細(xì)胞系中剔除Xbp1基因后，發(fā)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞的發(fā)育極為重要?；钚院图艚有问降腦bp1 mRNA表達(dá)在GMP階段達(dá)峰，但直到嗜酸性粒細(xì)胞成熟前仍然普遍存在(圖1)。 在造血細(xì)胞系中剔除Xbp1基因并不影響GMP比例，但顯著降低了EoP比例，并完全消除了成熟嗜酸性粒細(xì)胞。這種效應(yīng)似乎是由于顆粒蛋白主要堿性蛋白(major basic protein,MBP)和嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶(eEosinophil peroxidase,EPX)翻譯后成熟過程中的缺陷、顆粒的形成受到破壞以及對(duì)GATA-1的下游作用所致。

除XBP1的作用外，內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑-胱抑素F[又稱為白細(xì)胞胱抑素(leukocystatin)]對(duì)于適度的顆粒生物合成和嗜酸性粒細(xì)胞存活是必需的。胱抑素F的缺失導(dǎo)致小鼠顆粒形成受阻以及細(xì)胞存活能力的下降，從而影響嗜酸性粒細(xì)胞室(圖1)[6]，但可用胱氨酸蛋白酶類藥物的抑制劑所逆轉(zhuǎn)，表明調(diào)節(jié)蛋白酶活性對(duì)于顆粒蛋白的適度成熟是必需的。MBP形成次級(jí)顆粒的電子致密核心，以往并不知道MBP以何種方式儲(chǔ)存或動(dòng)員以保護(hù)嗜酸性粒細(xì)胞免受其毒性作用，但目前采用無X射線電子激光晶體學(xué)和顆粒核心分離技術(shù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MBP以無害的納米晶體形式被隔離起來，而在脫顆粒過程中通過顆粒酸化而被動(dòng)員出來(圖1)[7]。

1.3 IL-33在嗜酸性粒細(xì)胞生成中的作用

IL-1家族細(xì)胞因子IL-33通過其受體ST2傳遞信號(hào)以啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，其在2型免疫相關(guān)的多種細(xì)胞類型上表達(dá)。先前已知IL-33可以活化嗜酸性粒細(xì)胞，但是最近的一些研究探究了IL-33在促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞生成中所起的作用。

Anderson等[8]研究發(fā)現(xiàn)，BALB/c小鼠暴露于常見的真菌性氣傳變應(yīng)原-鏈格孢霉(互隔交鏈孢霉Alternaria alternata)中不僅會(huì)誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞向肺部的募集，同時(shí)還加速骨髓中嗜伊紅細(xì)胞的生成，循環(huán)中升高的IL-5被中和或用ST2缺陷型或2型固有淋巴樣細(xì)胞(type 2 innate lymphoid cell，ILC2)缺陷型小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，這種現(xiàn)象就會(huì)消失。這些資料表明，在暴露于真菌變應(yīng)原的情況下，ILC2可應(yīng)答IL-33，分泌IL-5，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的生成(圖1)。 然而在穩(wěn)態(tài)條件下，IL-33在嗜酸性粒細(xì)胞的生成過程中還發(fā)揮直接的作用。

Johnston等[9]發(fā)現(xiàn)，由于ST2缺陷小鼠喪失了對(duì)IL-33的反應(yīng)性，使得穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境下嗜酸性粒細(xì)胞生成速率下降。反之，添加IL-33既可以使骨髓中IL-5的生成增多，又可以使IL-5受體α+嗜酸性粒細(xì)胞前體的數(shù)量增多，從而促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的發(fā)育(圖1)。

1.4 嗜酸性粒細(xì)胞壽命的調(diào)控

除了可對(duì)骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞的生成進(jìn)行調(diào)節(jié)外，還可以通過細(xì)胞內(nèi)在和外在方式對(duì)外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)行調(diào)節(jié)。 Kotzin等[10]發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA Morrbid在成熟的嗜酸性粒細(xì)胞中和其他短壽命的髓系細(xì)胞中表達(dá)水平升高，小鼠中長鏈非編碼RNA Morrbid的缺失會(huì)導(dǎo)致這些細(xì)胞凋亡，數(shù)量減少(圖1)。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠或嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(Hypereosinophilic syndrome，HES)患者的嗜酸性粒細(xì)胞中促生存細(xì)胞因子信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)可以使Morrbid水平升高。除了可對(duì)Morrbid的表達(dá)產(chǎn)生影響外，近期的研究發(fā)現(xiàn)，促存活細(xì)胞因子可通過上調(diào)Bcl-xl促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的存活，這一過程可被B細(xì)胞κ輕鏈多肽基因增強(qiáng)子核因子(nuclear factor of κ light polypeptide gene enhancer in B cells,NF-κB)信號(hào)傳導(dǎo)通路抑

圖1對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育、亞群多樣性和外周組織功能的最新認(rèn)知進(jìn)展

骨髓：嗜酸性粒細(xì)胞從骨髓中的GATA-1+前GMP發(fā)育而來。由這些前GMPs分化的GMPs(至少在小鼠中)通過ST2受體對(duì)IL-33產(chǎn)生應(yīng)答，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育和IL-5受體α(IL-5Rα)的表達(dá)。 GMPs對(duì)經(jīng)加工的XBP1 mRNA表達(dá)水平更高，這在后期發(fā)育中至關(guān)重要，這些GMP分化并產(chǎn)生Siglec-F+IL-5Ra+小鼠嗜酸性粒細(xì)胞前體(EoPres)。此外，IL-33促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育，其通過誘導(dǎo)其他骨髓細(xì)胞表達(dá)IL-5，作用于EoPres和EoPs，然后沿EoPres的譜系進(jìn)行發(fā)育。 EoPs對(duì)Helios和Aiolos表達(dá)水平更高，它們是Ikaros轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，可在嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育過程中調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并在成熟的小鼠嗜酸性粒細(xì)胞中保持高水平表達(dá)。適度的顆粒成熟需要表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子XBP1，通過半胱氨酸蛋白酶抑制劑F抑制半胱氨酸蛋白酶活性，并將顆粒蛋白MBP-1結(jié)晶成無毒形式。不適當(dāng)?shù)念w粒成熟可能導(dǎo)致細(xì)胞活力喪失和嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育受阻。長鏈非編碼RNA Morrbid在嗜酸性粒細(xì)胞和其他短暫存在的髓系細(xì)胞中高表達(dá)，可通過抑制促凋亡Bcl2家族成員Bim的轉(zhuǎn)錄防止細(xì)胞死亡?；罨氖人嵝粤＜?xì)胞：在外周血中，嗜酸性粒細(xì)胞活化導(dǎo)致顆粒酸化，從而通過改變其構(gòu)象啟動(dòng)MBP-1。MBP-1釋放和聚集后對(duì)病原體和宿主組織發(fā)揮毒性作用。肺：在小鼠肺中存在明顯不同的嗜酸性粒細(xì)胞亞群，可通過表面標(biāo)志物的表達(dá)加以區(qū)分。肺rEos在穩(wěn)定狀態(tài)下向肺輸送并募集iEos，通過Gr-1表達(dá)情況進(jìn)一步細(xì)分，產(chǎn)生相應(yīng)的趨化因子和細(xì)胞因子產(chǎn)物。rEos似乎具有調(diào)控能力，如可以抑制偏向2型反應(yīng)的負(fù)載變應(yīng)原的樹突狀細(xì)胞的成熟，而iEos則沒有。黏蛋白Muc4和Muc5b上的唾液酸糖苷與Siglec-F結(jié)合，誘導(dǎo)小鼠氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。鏈格孢屬物種暴露會(huì)引起IL-33信號(hào)傳導(dǎo)，肺中的ILC2對(duì)此產(chǎn)生應(yīng)答，產(chǎn)生促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞生成的IL-5。脂肪組織：IL-5激活的小鼠嗜酸性粒細(xì)胞通過分泌IL-4誘導(dǎo)AAMs釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，間接促進(jìn)米色脂肪細(xì)胞的能量消耗。ILC2s不僅產(chǎn)生IL-5，還通過釋放腦啡肽直接作用于米色脂肪細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞釋放脂聯(lián)素和兒茶酚胺，分別直接和間接地引起PVAT血管舒張。兒茶酚胺通過脂肪細(xì)胞上的β3-腎上腺素能受體(β3-AR)對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過一氧化氮(NO)和脂聯(lián)素引起血管舒張。插圖由Jacqueline Schaffer提供制劑所阻止[11]。因此，特異性敲除嗜酸性粒細(xì)胞的內(nèi)源性抑制劑NF-κB抑制劑α(NF-κB inhibitor α,IκBα)可活化NF-κB，使Bcl-xl表達(dá)增多，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的存活。研究表明，Bcl-xL對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞的存活是充分的且必要的條件。因此，促存活細(xì)胞因子通過多種途徑調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的存活，這些途徑共同調(diào)節(jié)促存活和促凋亡Bcl2家族成員間的平衡。

在細(xì)胞外方式中，小鼠嗜酸性粒細(xì)胞的壽命可以與唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素(sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin,Siglec)F的結(jié)合進(jìn)行調(diào)節(jié)。先前的研究表明，存在內(nèi)源性肺Siglec-F配體可被細(xì)胞因子所誘導(dǎo)，且對(duì)蛋白酶和唾液酸酶敏感。 Kiwamoto等[12]在小鼠肺中發(fā)現(xiàn)了Muc4和Muc5b2種黏蛋白，它們含有Siglec-F的配體(圖1)。該研究還發(fā)現(xiàn)，從小鼠氣管上皮細(xì)胞分離的黏蛋白可與小鼠嗜酸性粒細(xì)胞上暴露的Siglec-F結(jié)合并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在條件性Muc5b缺陷小鼠中氣道嗜酸性炎癥加重，表明這種黏蛋白含有Siglec-F唾液酸苷配體，能夠在體內(nèi)減輕嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

另一種已知的對(duì)其他細(xì)胞類型具有免疫調(diào)節(jié)活性的凝集素是半乳糖凝集素-1，有助于減輕小鼠嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)[13]。半乳糖凝集素-1 可與細(xì)胞表面O- 或N-聚糖上的Lac-NAc殘基結(jié)合。近期研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素-1的表達(dá)受氣道炎癥所誘導(dǎo)，并與嗜酸性粒細(xì)胞表面N-聚糖結(jié)合。低濃度(≤0.25 mmol/L)的半乳糖凝集素-1促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞與血管細(xì)胞黏附分子1的黏附，并抑制向嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-1的遷移，而較高濃度(≥1 mmol/L)的半乳糖凝集素-1通過絲裂原活化蛋白激酶并以蛋白激酶依賴性和半胱氨酸蛋白酶非依賴性方式誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡。

前列腺素D2受體是表達(dá)于Th2淋巴細(xì)胞表達(dá)的趨化因子受體同源分子(chemokine receptor homologous molecule expressed on TH2 lymphocytes，CRTH2)，可作為許多2型免疫細(xì)胞的標(biāo)志物，包括嗜酸性粒細(xì)胞。由于哮喘發(fā)病機(jī)制涉及的不僅僅是單一的細(xì)胞類型或炎癥介質(zhì)，故Huang等[14]將CRTH2作為這些細(xì)胞的治療靶點(diǎn)。 他們培育了一種在嗜酸性粒細(xì)胞、前體細(xì)胞和ILC2上表達(dá)人CRTH2的小鼠品系，并生產(chǎn)了一種對(duì)該蛋白具有高度抗體依賴性細(xì)胞毒活性的抗體，發(fā)現(xiàn)用這種抗體處理這些小鼠后可清除表達(dá)人CRTH2的細(xì)胞，對(duì)巴西日?qǐng)A線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)感染而誘發(fā)的2型免疫反應(yīng)明顯減弱。

1.5 嗜酸性粒細(xì)胞的分子學(xué)特征和表型多樣性

分子學(xué)特征分析可以通過無偏倚的方式對(duì)來自不同條件或不同患者的嗜酸性粒細(xì)胞群進(jìn)行比較，這種更完整的嗜酸性粒細(xì)胞分子可用來提出新的假設(shè)或有助于對(duì)現(xiàn)有問題的解釋。以前，嗜酸性粒細(xì)胞中存在的蛋白很少被注釋。因此，Wilkerson等[15]嘗試去確定靜息外周血嗜酸性粒細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)，并通過磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析其受到IL-5刺激后出現(xiàn)的變化。該研究將嗜酸性粒細(xì)胞中鑒定的蛋白質(zhì)數(shù)量擴(kuò)大到了7 086個(gè)，并根據(jù)估算的相對(duì)豐度對(duì)進(jìn)行排序，為未來的研究提供豐富的信息。磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)研究檢測到220個(gè)磷酸異構(gòu)體，其在受到IL-5刺激5 min后出現(xiàn)明顯改變，其中一些未曾在嗜酸性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)過。

Barnig等[16]通過對(duì)哮喘、其他嗜酸性粒細(xì)胞疾病患者或健康受試者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行流式分選并進(jìn)行RNA微陣列分析，以確定這些患者是否存在不同嗜酸性粒細(xì)胞群的轉(zhuǎn)錄差異，發(fā)現(xiàn)哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜與皮膚病、寄生蟲病或肺曲霉病相關(guān)的外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者的轉(zhuǎn)錄譜相似。實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測結(jié)果證實(shí)，哮喘患者外周血酸性粒細(xì)胞中IL2RA、IL10RA和LIPA mRNA水平均較高，而IL8、CCL3和AQP9水平較低。

除不同患者和疾病狀態(tài)下嗜酸性粒細(xì)胞群之間的差異外，最近有多項(xiàng)研究關(guān)注了生物個(gè)體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的表型多樣性。盡管之前已經(jīng)明確存在肺部駐留嗜酸性粒細(xì)胞(resident eosinophils，rEos)，但并沒有充分總結(jié)該群細(xì)胞特點(diǎn)的研究報(bào)道。Mesnil等[17]的研究表明，根據(jù)小鼠細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá)可將該群細(xì)胞與募集的炎癥性嗜酸性粒細(xì)胞(Inflammatory eosinophils，iEos)進(jìn)行區(qū)分(rEos為Siglec-FintCD62L+CD101low細(xì)胞，而iEos為Siglec- FhighCD62L-CD101high細(xì)胞，圖1)，類似于肺部駐留細(xì)胞群的一類嗜酸性粒細(xì)胞群在血液中也可以被鑒定出來。 其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，rEos亞群可通過抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)人類個(gè)體中也存在類似的肺部駐留細(xì)胞群(rEos為Siglec- 8+CD62L+IL-3Rlow，iEos為Siglec-8+CD62LlowIL-3Rhigh)，但與其他細(xì)胞群相比，這類嗜酸性粒細(xì)胞的功能仍未確定。

另一組研究人員探討了小鼠嗜酸性粒細(xì)胞亞群在肺變應(yīng)原致敏和激發(fā)反應(yīng)中的作用[18]?；谶@種炎癥性背景，這些亞群在圖1中描述為iEos亞群的細(xì)分亞組，盡管尚未得到明確證實(shí)。 雖然Gr-1表達(dá)與中性粒細(xì)胞有關(guān)，但Percopo等[18]發(fā)現(xiàn)了肺內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)特亞群，Gr-1與Siglec-F共表達(dá)，在嗜酸性粒細(xì)胞缺陷的ΔdblGATA小鼠中不存在，并產(chǎn)生一系列趨化因子及細(xì)胞因子，不同于其他種類眾多的Gr-1-對(duì)應(yīng)細(xì)胞群。

Valencia等[19]研究了因變應(yīng)原致敏和后續(xù)激發(fā)反應(yīng)而募集至不同肺組織(肺實(shí)質(zhì)與氣道)的嗜酸性粒細(xì)胞的表型,他們?cè)诜谓M織中發(fā)現(xiàn)了Siglec-FhighCD11clow嗜酸性粒細(xì)胞群的聚集(與初始的Siglec-FintCD11c-表型相比)，并且只有攜帶CD11c的嗜酸性粒細(xì)胞局限于氣道，表明這種整合素在遷移到特定的肺組織中可能起一定作用。

2 嗜酸性粒細(xì)胞及其在臨床前疾病模型中的發(fā)病機(jī)制

2.1 嗜酸性粒細(xì)胞在皮膚和呼吸道疾病中的作用

關(guān)于經(jīng)偏苯三酸酐處理的野生型(Wild-type,WT)小鼠或嗜酸性粒細(xì)胞缺陷的PHIL小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，嗜酸性粒細(xì)胞可以在接觸物誘發(fā)的瘙癢中發(fā)揮作用[20]。該研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏嗜酸性粒細(xì)胞的情況下，偏苯三酸酐處理而導(dǎo)致的炎性細(xì)胞浸潤、組織重塑、皮膚神經(jīng)支配增多以及瘙癢癥狀均減輕，表明嗜酸性粒細(xì)胞在這類反應(yīng)中發(fā)揮直接或間接作用。

健康的皮膚中不存在嗜酸性粒細(xì)胞，但在患有各種皮膚病的患者皮膚中嗜酸性粒細(xì)胞含量卻很豐富。Cheng等[21]在近期的一項(xiàng)研究中探討嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎的IgE依賴性模型中嗜酸性粒細(xì)胞向皮膚募集的機(jī)制。 被動(dòng)致敏和皮膚抗原暴露致使嗜酸性粒細(xì)胞皮膚浸潤，這種應(yīng)答反應(yīng)在肥大細(xì)胞缺陷的小鼠中不受影響，但在嗜堿性粒細(xì)胞缺陷的小鼠中消失。嗜堿性粒細(xì)胞在該反應(yīng)中的作用在主動(dòng)致敏模型中也得到了證實(shí)，并發(fā)現(xiàn)其依賴于嗜堿性粒細(xì)胞來源的IL-4。IL-4促使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子1，其對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞的進(jìn)入是非常重要的。

以往推測，嗜酸性粒細(xì)胞脫顆?？赡茉谙颊叩臍獾栏叻磻?yīng)性和組織重塑中起作用。然而，Jacobsen等[22]的研究并沒有發(fā)現(xiàn)這方面的證據(jù)。該研究使用慢性TH2肺部炎癥小鼠模型，其外周T細(xì)胞組成性表達(dá)IL-5，中心氣道上皮表達(dá)人嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白-2，以驅(qū)動(dòng)嗜酸性粒細(xì)胞的募集。研究發(fā)現(xiàn)該模型中，EPX對(duì)于誘導(dǎo)產(chǎn)生氣道黏蛋白起一定作用，但對(duì)于炎癥細(xì)胞浸潤、膠原沉積或乙酰甲膽堿誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性而言，EPX和MBP均不起主要作用。相反，他們發(fā)現(xiàn)IL-13才是這些嗜酸性粒細(xì)胞依賴性作用所必需的。

2.2 嗜酸性粒細(xì)胞在消化道疾病中的作用

雖然嗜酸性粒細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)下大量存在于腸道中，但它們?cè)诖龠M(jìn)慢性結(jié)腸炎等炎癥反應(yīng)中的作用尚未明確。 Griseri等[23]發(fā)現(xiàn)，在肝螺桿菌依賴性及IL-10受體阻滯依賴性結(jié)腸炎模型中的炎癥過程中需要嗜酸性粒細(xì)胞而非中性粒細(xì)胞。感染誘導(dǎo)GM-CSF的產(chǎn)生，導(dǎo)致iEos內(nèi)流，釋放IL-13、TNF-α和EPX，而后者促進(jìn)結(jié)腸炎的過程。Moshkovits等[24]在硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在嗜酸性粒細(xì)胞而非炎性單核細(xì)胞上表達(dá)的CD300f與疾病的嚴(yán)重程度部分地相關(guān)，這種受體通過活化或共刺激方式對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)揮作用，促進(jìn)IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，以對(duì)熱滅活的大腸桿菌的刺激產(chǎn)生應(yīng)答。Suwawara等[25]發(fā)現(xiàn)，與先前討論的嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)于皮膚、呼吸道和消化道疾病的促進(jìn)作用相反，在GM-CSF信號(hào)傳導(dǎo)作用下，小腸嗜酸性粒細(xì)胞獨(dú)特地(與血液或骨髓嗜酸性粒細(xì)胞相比)表達(dá)高水平的IL-1受體拮抗劑，從而抑制腸道炎性Th17反應(yīng)。

配對(duì)免疫球蛋白樣受體B(proton pump inhibitor,PIR-B)是在嗜酸性粒細(xì)胞和其他細(xì)胞表面表達(dá)的抑制性受體。Baruch-Morgenstern等[26]的一項(xiàng)研究表明，PIR-B抑制嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)小鼠模型食管中嗜酸性粒細(xì)胞的積聚和活化，其中涉及肺特異性和多西環(huán)素誘導(dǎo)的IL-13表達(dá)。作者發(fā)現(xiàn)，PIR-B缺陷小鼠嗜酸性粒細(xì)胞在食管中存在的數(shù)量更多，并且組織重塑得到增強(qiáng)，這加劇了嗜酸性粒細(xì)胞在該模型中的有害作用。

2.3 嗜酸性粒細(xì)胞在癌癥患者中的作用

除炎癥性疾病外，2項(xiàng)新的研究顯示嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤排斥和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮不同作用。Zaynagetdinov等[27]的一項(xiàng)研究顯示，在一些可移植性腫瘤模型中，缺失IL-5可阻礙腫瘤轉(zhuǎn)移至肺部。將骨髓來源的嗜酸性粒細(xì)胞輸回這些IL-5缺陷型小鼠后，這種現(xiàn)象會(huì)部分地逆轉(zhuǎn)。在該模型中，腫瘤誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生CCL22，對(duì)于募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是必要條件，這為腫瘤的轉(zhuǎn)移建立了合適的微環(huán)境，表明腫瘤可利用嗜酸性粒細(xì)胞的活性促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

與此相反，另一項(xiàng)研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞在抗癌免疫方面具有重要作用[28]。作者發(fā)現(xiàn)，在表達(dá)雞卵清蛋白的B16黑色素瘤腫瘤模型中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞清除以嗜酸性粒細(xì)胞依賴的方式導(dǎo)致腫瘤排斥，將OT-I雞卵清蛋白反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞同IFN-γ和TNF-α激活的嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行過繼轉(zhuǎn)移即引起腫瘤排斥反應(yīng)，但任何一個(gè)細(xì)胞群均無法單獨(dú)引起反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞在該模型中的作用可能是通過在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生趨化因子而促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤，并通過某種未知的機(jī)制修復(fù)正常血管結(jié)構(gòu)。

2.4 嗜酸性粒細(xì)胞在臨床前疾病模型中的調(diào)節(jié)作用

同其在變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥中的預(yù)期作用相反，Takeda等[29]發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞有以下特點(diǎn)：(1)對(duì)于因反復(fù)變應(yīng)原激發(fā)而產(chǎn)生的小鼠氣道高反應(yīng)性而言并非必要條件；(2)反而對(duì)于緩解這類炎癥而言是必需的。該組研究者利用變態(tài)反應(yīng)性致敏及激發(fā)模型，在WT的和嗜酸性粒細(xì)胞缺陷的PHIL小鼠中進(jìn)行7或11次激發(fā)，之后分析結(jié)果，獲得了這個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。PHIL小鼠不僅在7次激發(fā)后表現(xiàn)出相同程度的氣道高反應(yīng)性，而且在11次激發(fā)后表現(xiàn)出了更強(qiáng)的高反應(yīng)性的趨勢，且黏蛋白沉積明顯增多。PHIL小鼠恢復(fù)WT或IL-10缺陷型嗜酸性粒細(xì)胞后，嗜酸性粒細(xì)胞可通過其產(chǎn)生的IL-10發(fā)揮有益的免疫調(diào)節(jié)功能，有助于緩解氣道炎癥。

在自身免疫性疾病中，1型和17型極化免疫反應(yīng)可導(dǎo)致炎癥性關(guān)節(jié)炎。 因此，系統(tǒng)性給予可使免疫系統(tǒng)傾向于2型反應(yīng)的刺激可能有助于減輕這類反應(yīng)。 Chen等[30]利用巴西線蟲感染和系統(tǒng)性IL-5過度表達(dá)法在2種炎性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中驗(yàn)證上述推測，發(fā)現(xiàn)這些刺激使得嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)入受累關(guān)節(jié)，減輕了疾病的嚴(yán)重程度。關(guān)節(jié)疾病的改善依賴于IL-4和IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)，如果選用嗜酸性粒細(xì)胞缺陷的ΔdblGATA小鼠則會(huì)部分地減弱這種保護(hù)作用，提示嗜酸性粒細(xì)胞具有直接保護(hù)作用。

2.5 嗜酸性粒細(xì)胞在脂肪組織中的作用

近年來，嗜酸性粒細(xì)胞在脂肪組織(adipose tissue,AT)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的多種作用已逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。AT中的嗜酸性粒細(xì)胞和替代性活化的巨噬細(xì)胞(alternatively activated macrophage,AAMs)可誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生棕色脂肪細(xì)胞表型，這種過程稱為褐變或米色變。 這些米色脂肪細(xì)胞通過表達(dá)解偶聯(lián)蛋白UCP1增加能量的消耗和產(chǎn)熱，從而減少肥胖。Brestoff等[31]進(jìn)一步明確了調(diào)節(jié)這一過程的免疫細(xì)胞之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)AT中存在ILC2，可通過IL-33誘導(dǎo)IL-5和IL-13的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞和AAM的募集和活性。嗜酸性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生IL-4進(jìn)一步作用于AAMs，AAMs和ILC2s均產(chǎn)生信號(hào)分子，直接作用于脂肪細(xì)胞引起米色變，包括AAM產(chǎn)生的腎上腺素和去甲腎上腺素以及ILC2產(chǎn)生的腦啡肽(圖1)。

Suárez-Zamorano 等[32]發(fā)現(xiàn)，無論是經(jīng)過抗生素處理的小鼠還是無菌小鼠，清除微生物組可導(dǎo)致類似的脂肪褐變。通過一種未知的機(jī)制，微生物組的清除導(dǎo)致腹股溝皮下AT局部產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13，以IL-4受體α依賴的方式促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞和AAM的募集和轉(zhuǎn)化，其機(jī)制尚不明確。這些結(jié)果表明，嗜酸性粒細(xì)胞促進(jìn)變瘦，至少在小鼠中是這樣。

嗜酸性粒細(xì)胞除可調(diào)節(jié)AT代謝之外，還可以在調(diào)節(jié)血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue,PVAT)的抗收縮功能方面發(fā)揮重要作用。 Withers等[33]的一項(xiàng)研究顯示，在瘦小鼠中小腸系膜動(dòng)脈收縮減少，因其存在PVAT，而在肥胖小鼠中這種作用消失，因其PVAT嗜酸性粒細(xì)胞較少。在動(dòng)脈收縮的離體模型中，正是WT或誘導(dǎo)性一氧化氮合酶缺陷的嗜酸性粒細(xì)胞會(huì)引起血管舒張，而不是缺乏脂聯(lián)素表達(dá)的嗜酸性粒細(xì)胞。最后，作者表明嗜酸性粒細(xì)胞含有酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase ,TH)和兒茶酚胺，酪氨酸羥化酶抑制劑可部分地消除嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的松弛作用。總之，這些資料表明，嗜酸性粒細(xì)胞可通過表達(dá)脂聯(lián)素而直接作用于血管平滑肌，并通過分泌兒茶酚胺影響脂肪細(xì)胞，間接誘導(dǎo)血管松弛(圖1)。

許多關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞與AT之間關(guān)系的研究是在嗜酸性粒細(xì)胞全身缺乏或過量的模型中進(jìn)行的。盡管嗜酸性粒細(xì)胞存在于瘦WT小鼠的AT中，并且在肥胖WT小鼠的AT中減少，但Bolus等[34]發(fā)現(xiàn)CCR2缺陷小鼠無論胖瘦，其AT及腹腔中嗜酸性粒細(xì)胞水平均明顯升高，但在血液、脾臟、肝臟或骨髓中卻沒有這種現(xiàn)象，這提供了一個(gè)很有前景的研究系統(tǒng)，可用于探討嗜酸性粒細(xì)胞水平升高的局部效應(yīng)。

3 嗜酸性粒細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥以及HES

嗜酸性粒細(xì)胞增多的定義為血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高超過正常值上限，通常大于0.5×109/L。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥是指嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，設(shè)立這個(gè)術(shù)語主要是為鑒別診斷進(jìn)一步縮小。HES定義為持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥伴嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的器官受累，且不能歸因于任何其他診斷。近期有幾篇優(yōu)秀的綜述文章著重總結(jié)了嗜酸性粒細(xì)胞增多或嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者的診斷和治療研究進(jìn)展[35-36]。

HES領(lǐng)域的重要進(jìn)展包括一項(xiàng)來自于梅奧診所的回顧性分析研究，明確了嗜酸性粒細(xì)胞增多或嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者罹患血液惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，表明其風(fēng)險(xiǎn)很低，在長達(dá)13年期間，2 642例患者的發(fā)生率為0.2%，且主要為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者罹患的T細(xì)胞惡性腫瘤[37]。

Khoury等[38]報(bào)道了4例極度罕見的周期性HES患者，稱為Gleich綜合征或間斷性血管性水腫伴嗜酸性粒細(xì)胞增多，發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞克隆性的證據(jù)，患者存在異常的CD3-CD4+T細(xì)胞群，與該病患者大約每月1次的周期性復(fù)發(fā)相關(guān)，這使人聯(lián)想到在淋巴細(xì)胞變異型HES中經(jīng)常見到的情況。但該病在每次發(fā)病前產(chǎn)生IL-5及其他2型細(xì)胞因子，除嗜酸性粒細(xì)胞外，其他細(xì)胞(例如淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)的數(shù)量也隨之周期性升高，但是這種獨(dú)特的周期性模式發(fā)生的原因目前仍不清楚。

另一項(xiàng)獨(dú)立的研究結(jié)果也已報(bào)道，即在伊馬替尼反應(yīng)性血小板源性生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor α ,PDGFRA)相關(guān)的不同突變狀態(tài)下觀察用伊馬替尼治療HES患者的效果，發(fā)現(xiàn)結(jié)果與預(yù)期的那樣，伊馬替尼治療FIP1L1-PDGFRA-髓系腫瘤的效果中應(yīng)答率為100%。值得關(guān)注的是伊馬替尼治療PDGFRA陰性的HES應(yīng)答率約50%，該組患者均為滿足4項(xiàng)或更多項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)而提示為髓系腫瘤的患者。這些研究結(jié)果強(qiáng)烈提示存在其他功能獲得性突變，可對(duì)酪氨酸激酶抑制劑起反應(yīng)。與此形成鮮明對(duì)比的是，糖皮質(zhì)激素耐藥性PDGFRA陰性的HES患者如滿足不到4項(xiàng)髓系腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，則均不會(huì)對(duì)伊馬替尼發(fā)生反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)表明，即使在沒有經(jīng)典的FIP1L1-PDGFRA缺失突變的情況下，如存在4種或更多種髓系腫瘤特征，也是對(duì)伊馬替尼有最好反應(yīng)性的預(yù)測因素，這些患者可考慮參加伊馬替尼試驗(yàn)[39]。

雖然在本綜述的這一部分進(jìn)行討論可能為時(shí)尚早，但近期的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，右旋普拉克索口服藥物(普拉克索的對(duì)映異構(gòu)體，一種被批準(zhǔn)用于治療帕金森和不寧腿綜合征的多巴胺激動(dòng)劑)對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化無明顯臨床療效，而進(jìn)行其安全性評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，該藥可導(dǎo)致慢性、持續(xù)性、選擇性嗜酸性粒細(xì)胞減少[40]。由于這一新的發(fā)現(xiàn)，目前正在進(jìn)行右旋普拉克索抗嗜酸性粒細(xì)胞作用的臨床試驗(yàn)，如果研究結(jié)果安全有效，則右旋普拉克索可以成為第一種選擇性減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的口服藥物。

另外兩項(xiàng)研究檢測了藥物誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)，一項(xiàng)針對(duì)門診患者，另一項(xiàng)針對(duì)住院患者。 其中一項(xiàng)前瞻性研究納入800余例在門診繼續(xù)接受住院期間抗生素治療的患者，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多的比例(25%)非常高，嗜酸性粒細(xì)胞增多伴全身癥狀綜合征的藥物反應(yīng)率接近1%[41]，多數(shù)患者的發(fā)病與使用抗生素有關(guān)，常見的是萬古霉素、青霉素、利福平和利奈唑胺。嗜酸性粒細(xì)胞增多增加皮疹及腎功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，但與肝損傷無關(guān)。另一項(xiàng)研究是在西班牙一家三級(jí)醫(yī)院進(jìn)行的住院患者的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)平均每10 000例中有16.67例患者出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的藥物反應(yīng)，涉及多種藥物。在274例嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.7×109/L的患者中，無癥狀患者的比例略超過一半，而44%的患者有皮膚、軟組織和/或臟器受累，其中約一半的患者出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多伴全身癥狀綜合征的藥物反應(yīng)，藥物反應(yīng)嚴(yán)重程度的主要預(yù)測因素是早期臨床表現(xiàn)及嗜酸性粒細(xì)胞增多的嚴(yán)重程度[42]。

4 嗜酸性粒細(xì)胞增多在呼吸道疾病中的作用

4.1 嗜酸性粒細(xì)胞增多與上呼吸道疾病

在上呼吸道嗜酸性細(xì)胞性疾病中，慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis,CRS)，特別是伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎，chronic rhinosinusitis with nasal polyposis,CRSwNP)的亞組仍然是頑固性疾病。盡管我們對(duì)其病理生理學(xué)的認(rèn)知不斷加深[43]，但臨床上仍難以很好地監(jiān)測病情并提供持久有效的治療。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在上呼吸道檢測的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的生物標(biāo)志物與上呼吸道或下呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性。對(duì)CRS患者鼻腔分泌物中各種細(xì)胞來源的微粒進(jìn)行分析似乎有助于區(qū)分CRS的不同亞型，如與單純的CRS患者相比，伴有阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病的CRS患者中來源于活化的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及血小板的微粒數(shù)量會(huì)升高，而符合上皮損傷特征的微粒組成則更多見于患有阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病和無鼻息肉的CRS患者，而非CRSwNP患者[44]。

為了檢測局部黏膜的抗炎癥反應(yīng)，Jia等[45]研究了來自健康受試者和CRS患者的上氣道組織樣本，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞上存在促凋亡受體Siglec-8的聚糖配體，這種特異性的、高相對(duì)分子質(zhì)量的、唾液酸含量豐富的配體在黏膜下腺中含量豐富，且在CRS患者中含量增加。這可能是一種控制局部嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的內(nèi)源性途徑。

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)常用于治療胃食管返流疾病和某些類型的EoE，有趣的是，這些藥物在生理濃度下也能在體外抑制IL-13誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子CCL26在上皮中的表達(dá)，這是通過非胃腸道HK-ATP酶通路進(jìn)行的。此外，服用PPI的CRS患者與沒有服用PPI的患者相比CCL26水平較低。這項(xiàng)研究認(rèn)為PPI可能通過一條獨(dú)立于其影響胃酸的途徑減輕嗜酸性粒細(xì)胞炎癥[46]。

另一項(xiàng)研究也探索了利用上呼吸道的樣本檢測指標(biāo)評(píng)估下呼吸道的情況，結(jié)果顯示，控制欠佳的哮喘患者鼻道和咽部分泌物中EPX水平與痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)[47]。

在新的治療方法研究領(lǐng)域，用dupilumab(一種阻斷IL-4和IL-13活性的IL-4受體亞單位抗體)治療鼻用糖皮質(zhì)激素控制欠佳的CRSwNP患者具有好的前景[48]。與單純使用鼻用糖皮質(zhì)激素治療組相比，鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合dupilumab治療組的息肉負(fù)荷評(píng)分和嗅覺均明顯改善。盡管還需要更長時(shí)間和更大規(guī)模的研究，但這些數(shù)據(jù)已清楚地表明了CRSwNP患者中IL-4/IL-13軸的重要性。

4.2 嗜酸性粒細(xì)胞增多與下呼吸道疾病

可用以監(jiān)測或預(yù)測疾病進(jìn)展、病情活動(dòng)以及治療反應(yīng)。Sverrild等[49]報(bào)道了根據(jù)患者支氣管肺泡灌洗液中檢測到的16S rDNA序列反映低嗜酸性粒細(xì)胞和高嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者氣道微生物群多樣性的相關(guān)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)低嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的微生物多樣性明顯降低，并且在多個(gè)微生物種屬的豐度方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而對(duì)于高中性粒細(xì)胞或低中性粒細(xì)胞的患者則沒有發(fā)現(xiàn)這種差異。這種差異的根本原因以及它們與疾病進(jìn)展的關(guān)系尚不清楚。

Wang等[50]研究了痰液肥大細(xì)胞亞型對(duì)患者嗜酸性粒細(xì)胞增多和哮喘控制的影響，發(fā)現(xiàn)表達(dá)類胰蛋白酶和羧肽酶3的MCT/CPA3亞型的水平與痰嗜酸性粒細(xì)胞水平、呼出氣一氧化氮水平的增加和哮喘控制較差有關(guān)。這種肥大細(xì)胞亞型在形成嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘中的作用尚未確定。

目前有兩種IL-5靶向療法可用于嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的治療，即mepolizumab和reslizumab(表1)。這兩種藥物的主要終點(diǎn)是減少哮喘的急性加重。目前仍然不知道為什么中和IL-5(并推測減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量)可以減少哮喘的急性加重，這兩種生物制劑也從未在同一臨床試驗(yàn)中直接進(jìn)行比較，但研究結(jié)果表明這兩種藥物對(duì)于哮喘的治療確實(shí)有效。這些研究還可以更好地了解哮喘患者血液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與氣道嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的關(guān)系以及這些信息如何影響用藥的選擇和療效[51]。多項(xiàng)研究，包括一些回顧性研究顯示，血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可以預(yù)測mepolizumab的療效，特別是重度哮喘患者。研究發(fā)現(xiàn)，基線血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.15×109/L時(shí)哮喘加重率的下降有臨床意義[52-53]。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高≥0.45×109/L(高于上述臨床試驗(yàn)的臨界值)可預(yù)測痰嗜酸粒細(xì)胞增多[54]，且血清中IL-13和IL-5的水平可用于區(qū)分嗜酸性粒細(xì)胞哮喘亞組[55]。

重新梳理以痰嗜酸性粒細(xì)胞水平評(píng)估哮喘控制情況的研究思路，Demarche等[56]對(duì)痰嗜酸粒細(xì)胞增多的患者進(jìn)行了縱向隨訪，發(fā)現(xiàn)在間歇性或持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者亞組中，痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降3.4倍，或4.3%的可能預(yù)示著哮喘控制的改善，而如果增加3.5%或1.8倍則預(yù)示控制欠佳。Kaiser Permanente醫(yī)療中心進(jìn)行的前瞻性研究顯示，≥12歲未控制的嚴(yán)重哮喘患者血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.4×109/L時(shí)，1年內(nèi)出現(xiàn)≥2次哮喘急性加重、急診就診或住院治療的風(fēng)險(xiǎn)升至1.55倍[57]。

兩項(xiàng)研究檢測了慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。 一項(xiàng)來自哥本哈根的研究對(duì)COPD患者總體人群的中位隨訪時(shí)間為3.3年，發(fā)現(xiàn)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.34×109/L的患者發(fā)生嚴(yán)重急性加重的風(fēng)險(xiǎn)增加1.76倍[58]。而另一項(xiàng)多中心研究卻表明，接受茚達(dá)特羅加格隆溴銨或氟替卡松加沙美特羅的患者血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)COPD加重率無明顯影響[59]。

一些研究評(píng)估了其他特殊情況下患者的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。Anderson等[60]報(bào)道，如果兒童存在氣傳變應(yīng)原致敏，且2歲時(shí)患兒血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.3×109/L，則6歲時(shí)患兒患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加3.1～3.3倍。血液中骨膜素的水平卻并非預(yù)后指標(biāo)，這可能是因?yàn)檫@個(gè)年齡組的幼兒骨源因子與骨轉(zhuǎn)換的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。美國心、肺和血液研究所進(jìn)行的嚴(yán)重哮喘研究3號(hào)項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與哮喘急性加重的頻率呈正相關(guān)(嗜酸性粒細(xì)胞水平每增加一個(gè)對(duì)數(shù)值，加重頻率升高1.6倍)，而CRS是哮喘加重頻率增加1.7倍的獨(dú)立相關(guān)因素[61]。另外一項(xiàng)單中心研究納入了15例接受支氣管熱成形術(shù)治療的重度哮喘患者，發(fā)現(xiàn)治療后血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降了50%(從治療前平均值0.33×109/L到處理后平均值0.17×109/L)。這與急診和門診平均就診的顯著下降有關(guān)，但肺功能改善并未隨之發(fā)生明顯改變[62]?？傊?，這些研究一致報(bào)道了嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與CRS、哮喘及哮喘控制之間的相關(guān)性，特別是某些特定的哮喘患者人群，如重度患者。

涉及尚未獲審批的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)治療的哮喘研究要提到的第一項(xiàng)研究是mepolizumab對(duì)嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA，以前稱為Churg-Strauss綜合征)患者成功治療的試驗(yàn)[63]。本部分論及此項(xiàng)研究的原因是該研究采用每4周皮下注射mepolizumab，劑量是300 mg而不是目前批準(zhǔn)的100 mg。這項(xiàng)多中心對(duì)照試驗(yàn)招募了136例病情穩(wěn)定的受試者，所有患者都正在規(guī)律使用潑尼松龍或潑尼松以及其他的EGPA治療標(biāo)準(zhǔn)用藥。結(jié)果顯示，mepolizumab治療組患者病變緩解期達(dá)到24～48周的可能性更高(活性藥物組約為30%，而安慰劑組約為3%)，這項(xiàng)為期1年的研究的最后4周，mepolizumab組有44%的受試者潑尼松龍或潑尼松的平均每日用量可達(dá)到≤4 mg/d的目標(biāo)，而安慰劑組僅為7%。令人遺憾的是治療組病情未緩解率為47%，但已明顯優(yōu)于安慰劑組的81%。

除了IL-5靶向抗體外，其他直接或間接靶向嗜酸性粒細(xì)胞的藥物也處于臨床研究的不同階段(表1)，benralizumab(抗IL-5受體抗體)、dupilumab以及l(fā)ebrikizumab(抗IL-13抗體)的試驗(yàn)已取得了很大進(jìn)展。多項(xiàng)國際多中心3期臨床研究的結(jié)果一致顯示，重度且難以控制的哮喘患者使用benralizumab治療后嗜酸性粒細(xì)胞(和嗜堿細(xì)胞)計(jì)數(shù)持續(xù)降低，有很好的療效和安全性。結(jié)果表明，用此類藥物治療可改善哮喘控制率，減少哮喘的急性加重，減少口服糖皮質(zhì)激素用量，但肺功能改善證據(jù)并不一致[64-66]。接受吸入性糖皮質(zhì)激素治療的輕、中度持續(xù)性哮喘患者使用benralizumab治療12周時(shí)，PEV1(使用支氣管擴(kuò)張劑之前)可小幅升高80 ml，變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在安慰劑組中則無此現(xiàn)象[67]。這是否具有臨床意義，且是否對(duì)疾病活動(dòng)或進(jìn)展有影響尚不清楚，但至少目前這種小幅的改善尚不足以支持其在輕中度哮喘患者中的使用指征。

持續(xù)中度至重度哮喘且血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.3×109/L或痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3%的患者使用dupilumab的初始研究取得了成功[68]，后續(xù)進(jìn)行了更大規(guī)模的2b期臨床研究。未控制的持續(xù)性哮喘患者在給予中到高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素加長效β2受體激動(dòng)劑治療的同時(shí)加用dupilumab，評(píng)估患者臨床獲益情況。該項(xiàng)研究中，無論嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)如何，受試者均可被納入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)療效顯著，dupilumab可使FEV1平均改善0.39 L，并使嚴(yán)重急性加重發(fā)生率減少70%，且與基線嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無關(guān)[69]。關(guān)于dupilumab的研究結(jié)果與另外兩項(xiàng)關(guān)于lebrikizumab的國際3期研究令人失望的結(jié)果形成了鮮明對(duì)比，那兩項(xiàng)研究中每項(xiàng)均納入了1 000余例未控制的哮喘患者，無論其是否使用吸入性糖皮質(zhì)激素，但至少要使用一種控制藥物，之后隨機(jī)分入安慰劑組或lebrikizumab組。該研究并沒有達(dá)到其主要終點(diǎn)，即高血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或骨膜蛋白水平在治療1年內(nèi)并未出現(xiàn)急性加重的下降，這是由于一項(xiàng)研究達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異而另一項(xiàng)研究并沒有達(dá)到[70]。

表1 新批準(zhǔn)的和開發(fā)中的直接或間接靶向嗜酸性粒細(xì)胞藥物

通過這些dupilumab和lebrikizumab治療結(jié)果之間的對(duì)比，人們?cè)噲D得出結(jié)論，即同時(shí)靶向IL-4和IL-13要優(yōu)于單獨(dú)靶向IL-13，而且/或者靶向受體而不是細(xì)胞因子會(huì)更有效。

近期報(bào)道的臨床試驗(yàn)中還有兩種非生物制劑，靶向完全不同的通路。一種是吸入劑，是一種稱為SB010的反義DNA，用于消除Th2主要轉(zhuǎn)錄因子GATA-3。 GATA-3不僅在Th2細(xì)胞中表達(dá)，而且在肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和其他細(xì)胞中也有表達(dá)[71]。Krug等[72]發(fā)現(xiàn)，輕度變應(yīng)性哮喘患者每天1次吸入藥物共4周后進(jìn)行吸入性變應(yīng)原激發(fā)試驗(yàn)，早期和晚期的哮喘反應(yīng)均減弱。對(duì)同一組患者進(jìn)行進(jìn)一步分析表明，隨著血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和呼出氣一氧化氮水平的增加，對(duì)肺功能下降的保護(hù)作用更明顯[73]。目前尚不清楚SB010對(duì)哮喘早期和晚期反應(yīng)的確切作用機(jī)制，但發(fā)現(xiàn)其能夠適度降低血清IL-5水平。到目前為止，還沒有公布SB010哮喘臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

另外一種藥物的研究是單中心2期臨床試驗(yàn)，針對(duì)痰液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2%的中度至重度持續(xù)性哮喘患者，每日兩次給予口服fevipiprant(QAW039)[74]。該藥是一種前列腺素D2受體的小分子拮抗劑，該受體也稱為CRTH2或DP2，并在與2型炎癥相關(guān)的多種類型細(xì)胞(包括嗜酸性粒細(xì)胞)上表達(dá)。該藥物治療12周后耐受性良好，fevipiprant治療組痰液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，幾何平均值從5.4%降至1.1%，而安慰劑組從4.6%降至3.9%。這種藥物是否對(duì)哮喘患者有效還有待進(jìn)一步觀察。

5 嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸道疾?。涸\斷、病理生理學(xué)以及治療

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸道疾病(eosinophilic gastrointestinal disorder,EGID)是胃腸道特定區(qū)域內(nèi)因異常數(shù)量的嗜酸性粒細(xì)胞聚集而導(dǎo)致的任何病癥，包括EoE、嗜酸性粒細(xì)胞性胃炎、嗜酸性粒細(xì)胞性結(jié)腸炎以及多個(gè)區(qū)域聯(lián)合受累，如嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎等。這些疾病的發(fā)生率和食物在這些疾病中所起的作用隨著消化道向遠(yuǎn)端的推移而逐步下降，因此大部分研究都集中在EoE上。內(nèi)鏡下活檢仍然是診斷和評(píng)估疾病活動(dòng)性的主要依據(jù)。根據(jù)PPI試驗(yàn)性治療的失敗與否可為EoE提供部分診斷依據(jù)，將其與PPI反應(yīng)性食管嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(PPI-responsive esophageal eosinophilia,PPI-REE)區(qū)別開來，該病是一種原因不明的疾病，與EoE有許多相似的臨床特征。

Wen等[75]利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法比較這兩種疾病的食管炎癥狀況以及PPI- REE經(jīng)PPI治療前后的食管炎癥表現(xiàn)。該研究發(fā)現(xiàn)，利用包含94個(gè)食管轉(zhuǎn)錄物的EoE診斷組套進(jìn)行分析，PPI-REE患者的轉(zhuǎn)錄組特征與EoE患者非常相似。然而，經(jīng)PPI治療后這些PPI-REE轉(zhuǎn)錄組特征恢復(fù)到健康對(duì)照組相似的狀態(tài)。這些資料表明，PPE-REE與EoE有相似的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征，嗜酸性粒細(xì)胞增多和臨床特征均為PPI反應(yīng)性。

盡管IL-5和IL-13被認(rèn)為可促進(jìn)EoE患者的嗜酸性粒細(xì)胞增多和組織重塑，但這些細(xì)胞因子的細(xì)胞來源尚未明確。Doherty等[76]研究了食管中ILC2s在EoE患病的情況下增生的可能性，因此可能在引發(fā)上述變化中發(fā)揮作用。他們根據(jù)表面分子表達(dá)情況(CD45+Lin-CRTH2+)尋找食管活檢標(biāo)本中的ILC2s，發(fā)現(xiàn)ILC2在活動(dòng)性EoE患者中過度表達(dá)，且ILC2水平與嗜酸性粒細(xì)胞水平具有很強(qiáng)的相關(guān)性，提示它們?cè)谑人嵝粤＜?xì)胞募集中可能具有重要作用。

Safroneeva等[77]發(fā)表的一項(xiàng)國際研究證實(shí)，對(duì)于成人EoE患者來說，與使用內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查結(jié)果相比，依靠癥狀監(jiān)測評(píng)估疾病緩解的準(zhǔn)確率僅為60%至65%，這表明需要持續(xù)監(jiān)測組織學(xué)變化才能準(zhǔn)確地評(píng)估疾病活動(dòng)和緩解[77]。然而在兒童中情況可能并不一樣。由EoE患兒的父母填報(bào)的《兒童嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎癥狀評(píng)分表(2.0版)》對(duì)于捕捉重要的臨床癥狀是明確有效的，并且該評(píng)分表的得分與組織學(xué)表現(xiàn)以及其他反應(yīng)病情活動(dòng)的組織學(xué)指標(biāo)相關(guān)性良好，尤其對(duì)于出現(xiàn)吞咽困難的患者，該評(píng)分表非常有效[78]。

盡管如此，無論患者是兒童還是成年人，EoE患者管理的一個(gè)重要目標(biāo)是采取微創(chuàng)措施監(jiān)測病情活動(dòng)。有一種無需活檢但仍需要內(nèi)鏡取樣的方法是食管黏膜刷采集標(biāo)本，檢測食管黏膜中的EPX水平，以尋找局部嗜酸性粒細(xì)胞積聚的證據(jù)。事實(shí)上，這些結(jié)果與傳統(tǒng)活檢標(biāo)本中嗜酸性粒細(xì)胞的峰值間存在相關(guān)性很強(qiáng)[79]，認(rèn)為這種刷檢技術(shù)的另一個(gè)潛在優(yōu)勢是采樣的食管腔內(nèi)表面區(qū)域更大、更廣泛。

Lingblom等[80]采取一種完全不同的方法采集血樣并進(jìn)行嗜酸性粒細(xì)胞流式細(xì)胞儀表型分析和mRNA分析，以此發(fā)現(xiàn)是否有某些特定表型的嗜酸性粒細(xì)胞，進(jìn)而區(qū)分兒童和成人是否患EoE。嗜酸性粒細(xì)胞表面CD44、CD54和/或CRTH2水平的差異以及細(xì)胞內(nèi)的半乳糖凝集素-10(galectin-10，以前被稱為Charcot- Leyden晶體蛋白)和叉頭框蛋白3(forkhead box protein 3)轉(zhuǎn)錄因子在mRNA水平的差異均被證明可區(qū)分不同組別，盡管一些差異是與年齡相關(guān)的而不是與疾病相關(guān)的。Th2類型的分析方法對(duì)于EoE患者的診斷(與其他嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病相比)以及對(duì)病情活動(dòng)的評(píng)估是否有用仍需進(jìn)一步研究。但無論如何，作者據(jù)此推測，成人與兒童EoE患者存在不同的嗜酸性粒細(xì)胞表型可能是不同的疾病機(jī)制或病理生理學(xué)的結(jié)果。

另一項(xiàng)大型隊(duì)列研究對(duì)接受口服免疫藥物治療的食物過敏患兒進(jìn)行隨訪，以明確出現(xiàn)腹痛或嘔吐的患者(約占受試者8%)是否存在血嗜酸性粒細(xì)胞增多，因?yàn)檫@可能提示出現(xiàn)了EGID。研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的峰值越高，患者出現(xiàn)嘔吐、腹痛，或兩者均出現(xiàn)的可能性越大[81]。受試者操作特性分析表明，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)1.14×109/L者可能會(huì)出現(xiàn)上述胃腸道不良反應(yīng)，敏感性為85%，特異性為73%。由于極少有受試者接受內(nèi)鏡評(píng)估，因此無法確定實(shí)際的EGID風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，患者食物量減少或停止進(jìn)食時(shí)胃腸道癥狀隨之消失，總嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降>50%。研究者將這些現(xiàn)象稱為口服免疫藥物治療誘導(dǎo)的胃腸道和嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)，作者強(qiáng)調(diào)至少在某些患者中，口服免疫藥物療法有可能無意中導(dǎo)致EGID樣疾病。

EGID治療方面的最新進(jìn)展也主要集中于EoE，一項(xiàng)重要進(jìn)展是關(guān)于食物排除飲食療法的研究，Kagawalla等[82]發(fā)現(xiàn)，4類食物(牛奶、小麥、雞蛋和大豆)排除飲食療法可使EoE患兒的病情達(dá)到60%的緩解率。與之前的(包括該研究團(tuán)隊(duì)自己的)研究相比，這種方法幾乎跟以前常用的6類食物(還包括花生、樹堅(jiān)果、魚和貝類)排除飲食療法同樣有效。因此得到結(jié)論，后面的這些食物是兒童EoE的罕見觸發(fā)因素。

近期還有許多進(jìn)展是關(guān)于口服糖皮質(zhì)激素的療效研究，如口服布地奈德混懸劑的療效研究。這些研究都是獨(dú)立的多中心臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)是兒童患者，另一項(xiàng)是兒童和成人的臨床試驗(yàn)，均為注冊(cè)臨床試驗(yàn)，以測試新型口服布地奈德制劑的安全性和有效性，該制劑可能有一天會(huì)獲得美國食品藥品管理局審批，用以EoE的治療，這兩項(xiàng)研究顯示這種治療是安全的。對(duì)于兒童患者的研究結(jié)果顯示，在組織學(xué)表現(xiàn)方面，該療法存在藥物和劑量相關(guān)的改善，而在臨床癥狀方面，藥物治療組和安慰劑組的患者結(jié)局并無明顯差異，各組患者的臨床癥狀均明顯改善，包括安慰劑組[83]；而兒童和成人研究中患者無論在組織學(xué)表現(xiàn)還是在臨床表現(xiàn)方面均明顯改善[84]。

另一項(xiàng)研究對(duì)抗IL-13抗體dectrekumab(QAX576)治療EoE的有效性進(jìn)行評(píng)估[85]。這是一項(xiàng)為期12周的臨床試驗(yàn)，患者每個(gè)月靜脈滴注dectrekumab，顯示該藥物的耐受性良好。臨床試驗(yàn)雖未達(dá)到主要終點(diǎn)(基于內(nèi)鏡活檢樣本中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降超過75%的受試者比例)，但治療組嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)平均減少60%，而安慰劑組卻增加了23%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尤其值得注意的是，組織嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)、EoE相關(guān)轉(zhuǎn)錄特征以及屏障功能標(biāo)志物的改善持續(xù)6個(gè)月，而此時(shí)距離停藥已達(dá)數(shù)月。盡管這種抗體已不再處于研發(fā)階段，但這些結(jié)果似乎表明IL-13在EoE發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。

6 嗜酸性粒細(xì)胞與皮膚疾病

盡管近年來嗜酸性粒細(xì)胞和皮膚病學(xué)的發(fā)展有限，但也發(fā)表了幾篇重要的文章。一篇文章涉及大皰性類天皰瘡(BP)的病理生理學(xué)研究，該病是一種自身免疫性皮膚病，其主要特征為表皮下水皰形成，存在針對(duì)半橋?？乖淖陨砜贵w以及具有局部嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒表現(xiàn)的水皰嗜酸性粒細(xì)胞增多。de Graauw等[86]通過離體人類模型發(fā)現(xiàn)，用IL-5激活的嗜酸性粒細(xì)胞以及BP自身抗體與正常的人類皮膚組織共同孵育即可誘導(dǎo)出該病特征性的真皮-表皮間連接分離表現(xiàn)。針對(duì)BP患者的嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行治療是否有效仍有待進(jìn)一步確定。

3項(xiàng)具有里程碑意義的系列研究探討了dupilumab治療中、重度特應(yīng)性皮炎患者的安全性和有效性[87-89]，臨床獲益在隨后的薈萃分析得到證實(shí)[90]，因此美國食品藥品管理局于2016年批準(zhǔn)中、重度特應(yīng)性皮炎是dupilumab治療的適應(yīng)證。

7 我們對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病的認(rèn)知進(jìn)展

近年來我們對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞基礎(chǔ)生物學(xué)的認(rèn)知進(jìn)展舉例如下：(1)IL-33在嗜酸性粒細(xì)胞生成中的作用；(2)肺內(nèi)存在多種嗜酸性粒細(xì)胞亞群；(3)顆粒蛋白加工機(jī)制；(4)調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞壽命的某些內(nèi)在和外在途徑；(5)嗜酸性粒細(xì)胞在AT和肺組織中的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和調(diào)節(jié)作用。近年來關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞及其相關(guān)疾病的臨床認(rèn)知進(jìn)展包括：(1)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高同哮喘及COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系；(2)在EGPA患者中使用生物制劑靶向IL-5，在某些特定哮喘患者人群中靶向IL-5或IL-5受體α，以及在CRSwNP和特應(yīng)性皮炎患者中靶向IL-4受體α的臨床療效；(3)關(guān)于使用PPI、右旋普拉克索、反義DNA制劑SB010、CRTH2拮抗劑fevipiprant以及其他制劑所獲得的有趣而且有前景的數(shù)據(jù)。

8 關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞及其相關(guān)疾病還有哪些是需要進(jìn)一步明確的？

在嗜酸性粒細(xì)胞基礎(chǔ)生物學(xué)方面，仍未完全清楚，需要進(jìn)一步研究的重要問題包括：(1)不同嗜酸性粒細(xì)胞亞群各自特殊的功能；(2)位于AT內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞與體內(nèi)其他部位的相關(guān)性；(3)這些發(fā)現(xiàn)是否可以從老鼠延伸到人類；(4)嗜酸性粒細(xì)胞的某些免疫調(diào)節(jié)活性的機(jī)制；(5)嗜酸性粒細(xì)胞造血發(fā)育的完整通路；(6)外周嗜酸性粒細(xì)胞的特征和活性是如何被轉(zhuǎn)錄調(diào)控的。在嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病方面，仍未完全清楚，需要進(jìn)一步研究的重要問題包括：(1)Gleich綜合征周期性發(fā)作的機(jī)制；(2)在伊馬替尼(imatinib)敏感的PDGFRα突變陰性HES患者中，其他表觀功能獲得性突變的特點(diǎn)；(3)靶向嗜酸性粒細(xì)胞治療減少哮喘急性加重的機(jī)制；(4)哪種減少嗜酸性粒細(xì)胞的制劑或清除嗜酸性粒細(xì)胞的制劑對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病的患者最有效且最安全；(5)這些制劑對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞重要的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和調(diào)節(jié)功能是否會(huì)產(chǎn)生有利或不利的影響；(6)開發(fā)更有效和持久治療CRSwNP的療法；(7)發(fā)明對(duì)EGID進(jìn)行微創(chuàng)診斷的檢測方法。

參考文獻(xiàn)請(qǐng)見原文：

J Allergy Clin Immunol, 2018,141(2):505-517.

專家點(diǎn)評(píng)

支玉香中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科

近年來，隨著變態(tài)反應(yīng)及免疫學(xué)領(lǐng)域研究的不斷深入，嗜酸性粒細(xì)胞的生物學(xué)及嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病的研究取得了很大進(jìn)展。本文對(duì)2015年以來在《JAllergyClinImmunol》以及其他高影響力期刊上發(fā)表的有關(guān)此領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，使得我們對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)及嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)氣道、消化道和皮膚等疾病的新進(jìn)展有了全面的了解。

本篇文獻(xiàn)首先非常詳細(xì)地介紹了近年來嗜酸性粒細(xì)胞的生物學(xué)進(jìn)展，如嗜酸性粒細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)、嗜酸性粒細(xì)胞的生長和壽命的調(diào)控因素及其在健康人和患者中表型的差異等，對(duì)這些基礎(chǔ)知識(shí)的了解，有利于探究嗜酸性粒細(xì)胞在一些相關(guān)疾病中的作用。

嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病包括嗜酸性粒細(xì)胞增高及嗜酸性粒細(xì)胞增多癥；嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)呼吸道疾病如慢性鼻-鼻竇炎(CRS)，特別是伴有鼻息肉(伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎[CRSwNP])，哮喘及COPD的急性加重；嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)消化道疾病，如嗜酸性粒細(xì)胞性食道炎性粒和胃腸炎；以及嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)皮膚疾病，如大皰性類天皰瘡(BP)和重癥特異性皮炎；嗜酸性粒細(xì)胞與癌癥及肥胖的關(guān)系等。這些疾病發(fā)病機(jī)制不清，無特異性療法，治療效果欠佳。本文不僅就嗜酸性粒細(xì)胞在這些疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，同時(shí)闡述了近年來出現(xiàn)的針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的生物制劑對(duì)這些疾病的療效。如在EGPA患者中使用生物制劑靶向IL-5，在某些特定哮喘患者人群中應(yīng)用靶向IL-5或IL-5受體α，以及在CRSwNP和特應(yīng)性皮炎患者中靶向IL-4受體α等，均取得了令人興奮的臨床療效。此外本文還介紹了PPI、右旋普拉克索、反義DNA制劑SB010、CRTH2拮抗劑fevipiprant以及其他有前景的藥物對(duì)相關(guān)疾病的治療作用。

總之，本篇文獻(xiàn)對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞及其相關(guān)疾病的進(jìn)展進(jìn)行了非常全面的綜述，同時(shí)對(duì)近年出現(xiàn)的針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的生物制劑及其應(yīng)用前景均進(jìn)行了介紹，為此類疾病發(fā)病機(jī)制的深入研究提供了新的思路。

支玉香醫(yī)學(xué)博士,北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師、變態(tài)(過敏)反應(yīng)科支部書記、北京協(xié)和醫(yī)院教育委員委員,負(fù)責(zé)北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科教學(xué)工作。兼任中國醫(yī)師協(xié)會(huì)變態(tài)反應(yīng)醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)過敏科學(xué)分會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)分會(huì)常委兼副秘書長、中華醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)分會(huì)過敏性疾病特異性診斷和免疫治療學(xué)組(籌)組長、中國衛(wèi)生信息學(xué)會(huì)名醫(yī)聯(lián)盟委員會(huì)理事、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)理事、北京醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)委員、北京中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)變態(tài)反應(yīng)分會(huì)委員、《中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志》編委、國家藥監(jiān)局新藥及醫(yī)療器械評(píng)審專家。重點(diǎn)研究常見、疑難、罕見變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療及基礎(chǔ)研究,尤其擅長蕁麻疹、血管性水腫、遺傳性血管水腫、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘、重度頑固性哮喘、食物過敏及嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性休克等重癥變態(tài)反應(yīng)性疾病的診治等。