李一凡 李立夏 胡曉丹

摘 要：綜述分析了抗腫瘤藥物近年來(lái)的新進(jìn)展，包括細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物、以細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物、新生血管生成抑制劑、分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑等。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物

腫瘤的治療一直是世界性的難題，惡性腫瘤成為第一死亡原因。藥物治療在惡性腫瘤的三療法中占有重要地位。在抗腫瘤藥物的研究上，已取得了重大發(fā)展。針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物成為目前國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)。本文就其中最新進(jìn)展簡(jiǎn)要作一綜述。

1 天然抗腫瘤藥物

合成藥物在治療中容易出現(xiàn)明顯的副作用，天然藥物越來(lái)越受到人們的重視和青睞。紫杉醇及喜樹堿等天然抗腫瘤藥物很早就用于腫瘤的治療。利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)揭示中草藥抗腫瘤的作用機(jī)制是當(dāng)今對(duì)抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。

1.1 紫杉醇

紫杉醇（paclitaxel）是治療卵巢癌的一線藥物，能使微管和微管蛋白二聚體失去動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合，防止解聚，穩(wěn)定了微管。從而導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細(xì)胞的分裂和增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。紫杉醇主要用于治療卵巢癌、乳腺癌，對(duì)肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有一定療效[1]。為了避免或減小其在治療過程中易引起骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性等毒副作用，近五年來(lái)紫杉醇的新劑型以及給藥方法的研究較多，至今已取得階段性成果，紫杉醇納米粒。為了增加紫杉醇的水溶性和靶向性，研究出許多劑型，包括紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇微球、紫杉醇膠束聚合物紫杉醇納米粒等，紫杉醇納米粒最好最完善。由于納米粒表面反應(yīng)活性高、表面活性中心多吸附能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，紫杉醇納米粒使腫瘤細(xì)胞死亡率比普通注射劑型高13倍[2]。

1.2 喜樹堿類藥物

喜樹堿（camptothecin）類藥物是當(dāng)今抗腫瘤藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。喜樹堿在抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶方面有特殊生物活性，使DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄受阻，導(dǎo)致DNA斷裂。喜樹堿對(duì)泌尿系統(tǒng)的毒性很大，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿是目前唯一一類作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的藥物，又重新受到重視。目前除了純天然的喜樹堿和它的半合成品羥基喜樹堿（HCPT）外，國(guó)外已有半合成的喜樹堿衍生物拓?fù)涮婵担═PT）和伊諾替康（CPT-11）進(jìn)入Ⅱ期臨床研究[1]。喜樹堿類藥物以內(nèi)酯型和羧酸鹽型2種形式存在，其中內(nèi)酯型為公認(rèn)的主要有效形式。喜樹堿類藥物內(nèi)酯型和羧酸鹽型受pH值、血液成分、藥動(dòng)學(xué)、制劑等多種因素的影響。通過改變這些影響因素可以提高具有生物活性的喜樹堿類藥物的內(nèi)酯型在體內(nèi)的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物在血漿中的滯留時(shí)間，提高抗癌活性。若能提高這類藥物內(nèi)酯型在體內(nèi)靶部位的濃度比，則能增加這類藥物的抗腫瘤的療效[3]。

2 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥

2.1拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

真核細(xì)胞DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ是生物體內(nèi)及其重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)等所有關(guān)鍵的核內(nèi)過程。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ已成為重要的抗腫瘤藥物研究新靶點(diǎn)。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑已成為高選擇性抗腫瘤藥物研究的一個(gè)主攻方向。由于腫瘤細(xì)胞具有快速增殖的特性，其Topo酶的含量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常體細(xì)胞，因此抑制Topo酶活性就能起到阻止腫瘤細(xì)胞快速增殖，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞的作用。Topo酶已成為個(gè)公認(rèn)的抗癌藥物的作用靶點(diǎn)。

2.2 胸苷酸合成酶抑制劑

胸苷酸合成酶（TS）把單磷酸脫氧尿嘧啶（DUMP）轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA復(fù)制和細(xì)胞生長(zhǎng)過程中起著關(guān)鍵作用。是已知抗腫瘤藥物的重要有效靶點(diǎn)之一。胸苷酸合成酶抑制劑導(dǎo)致了DNA斷裂從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，近年來(lái)開展了一系列TS特異性抑制劑[4]。雷替曲塞可在分子水平高度專一性地直接抑制胸苷酸合成酶，不影響RNA合成等其他細(xì)胞內(nèi)生命活動(dòng)，不良反應(yīng)較小。臨床研究也表明其對(duì)結(jié)腸直腸癌的療效顯著，毒副作用大大降低。雷替曲塞具有抗腫瘤活性強(qiáng)、良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性、療效好、耐受性好、患者順應(yīng)性好、抗腫瘤譜廣等許多優(yōu)點(diǎn)[5]。培美曲塞（pemetrexed，商品名Alimta）是一新型抗葉酸代謝藥物，是胸苷酸合成酶和二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，作用靶點(diǎn)包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，又名多靶點(diǎn)抗葉酸劑（MTA），在體外和臨床試驗(yàn)中顯示出廣泛的抗瘤活性。該藥對(duì)多種實(shí)體瘤有明確的抗瘤活性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，特別是對(duì)惡性胸膜間皮瘤的治療[6]。

3 抗代謝抗腫瘤藥物

抗代謝物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的，在結(jié)構(gòu)上與代謝物類似，一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)生物作細(xì)小改變，例如將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3；將-OH換為-SH或-NH2。這種改變應(yīng)用了電子等排原理?？勾x抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物葉酸拮抗物[7]。

3.1 嘧啶拮抗物

嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于臨床的藥物氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生，氟尿嘧啶抗瘤譜比較廣，對(duì)消化道癌和其他實(shí)體腫瘤有良好療效，但毒副作用較大[8]。對(duì)氟尿嘧啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)展了一些氟尿嘧啶衍生物用于臨床，例如替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）、卡莫氟（Carmofur）等，二者均為氟尿嘧啶的前體藥轉(zhuǎn)為氟尿嘧啶發(fā)揮抗癌作用，不良反應(yīng)較輕。

4 腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑

臨床化療失敗的重要原因是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，大多數(shù)腫瘤病人的死因與耐藥直接或間接相關(guān)。因此，尋找耐藥逆轉(zhuǎn)劑是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一，也是化療中急需解決的問題之一。目前正在研究中的腫瘤多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)藥包括：鈣拮抗藥（維拉帕米及其衍生物、鈣調(diào)蛋白拮抗藥（包括氯丙嗪等吩噻嗪類衍生物、環(huán)孢素類（環(huán)孢素及其衍生物PSC833，SDZ280-466等）及抗雌激素類化合物（他莫昔芬）谷胱甘肽（GSH）耗竭劑、藥物蛋白交聯(lián)劑等。以上大多數(shù)藥物不良反應(yīng)較大，療效報(bào)道不一[9]。

參考文獻(xiàn)

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（作者單位：華北理工大學(xué)）