李文旭

摘 要：我國屬于HBV感染高流行區(qū)，約有 1.3億人為HBsAg攜帶者。雖然一些口服抗病毒藥以及干擾素在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，但是慢性乙型肝炎（CHB）發(fā)展為肝硬化、重型肝炎的趨勢(shì)仍未得到有效地遏制。同時(shí)肝功能損害導(dǎo)致對(duì)內(nèi)毒素的清除功能下降，膽汁和膽酸分泌減少，腸道微生物的代謝受到影響；再加上宿主防御能力降低等多種因素共同作用，最終導(dǎo)致腸腔內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，即腸道菌群失調(diào)。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎；肝硬化；腸道；菌群

一、慢性乙型肝炎以及肝硬化基本數(shù)據(jù)描述

據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有 10%-20%的慢性乙型肝炎 5 年后會(huì)發(fā)展為肝硬化，20%-23%的肝硬化可發(fā)展為失代償期肝硬化。肝炎后肝硬化是一種臨床常見的，由病毒性肝炎引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝臟組織纖維性病變。其病理學(xué)標(biāo)志是瘢痕組織替代了正常的肝臟軟組織，形成假小葉，進(jìn)而出現(xiàn)門脈高壓，血流無法正常通過肝臟組織，導(dǎo)致胃腸道淤血和組織水腫，胃腸蠕動(dòng)減慢，腸道通透性增加；

二、肝病與腸道分型之間的關(guān)系探討

人體正常的腸道微生物群落主要由細(xì)菌、古菌和真核生物等構(gòu)成，平均重量約 1.5kg，是人體自身細(xì)胞數(shù)目的0.05 倍。2011 年以ArumugamM為首的研究小組對(duì)22 名志愿者的腸道微生物宏基因組進(jìn)行測(cè)序比對(duì)，發(fā)現(xiàn)人體腸道中的微生物并非隨機(jī)組合，而是可以分為擬桿菌屬、普雷沃菌屬和瘤胃球菌屬 3 個(gè)腸型，并且這些腸型與宿主的年齡、性別、種族、體重指數(shù)以及地域環(huán)境無關(guān)。1 類腸型富含擬桿菌屬（22%—39%），擅長(zhǎng)分解碳水化合物，抵抗肥胖；2 類腸型富含普雷沃氏菌屬（6%—36%）但擬桿菌屬數(shù)目減少（2%—17%），普雷沃氏菌屬能協(xié)同肌動(dòng)蛋白降解腸道粘膜層的糖蛋白，增加腸道疼痛感；3 類腸型瘤胃球菌屬數(shù)目較多（0.1%—6.5%）而擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬含量減少，其中瘤胃球菌屬有助于細(xì)胞吸收糖分而使體重增加。腸道分型概念提出以后，不少研究者試著找出疾病與腸道分型之間的關(guān)聯(lián)，以便于篩選和預(yù)防某種疾病，最大限度地控制疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來，國內(nèi)外有不少研究報(bào)道，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的腸道內(nèi)存在不同程度的菌群失調(diào)，其菌群多樣性也常常降低。但究竟是哪種腸道微生物在慢性肝病發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，其作用機(jī)制又有什么規(guī)律，目前仍不明確。采用熒光定量PCR法檢測(cè) 正常人、慢性乙型肝炎以及肝炎后肝硬化患者的常見腸道菌群，旨在闡明腸道菌群在肝病發(fā)展中所起的作用；并且比較三組人群擬桿菌屬、普雷沃菌屬以及瘤胃球菌屬含量，初步推測(cè)慢性肝病患者的腸道分型，為進(jìn)一步從基因組水平探討慢性肝病與腸道分型之間的關(guān)系奠定理論基礎(chǔ)。

三、慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的肝臟功能受損對(duì)腸道的影響

人體腸道內(nèi)寄居著數(shù)以億計(jì)的微生物，它們?cè)谀芰看x、屏障保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收以及免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，一旦宿主與腸道微生物之間微妙的穩(wěn)態(tài)關(guān)系被打破，致使腸道菌群失調(diào)、紊亂甚至移位，就會(huì)誘發(fā)多種疾病，例如肥胖、炎癥性腸病、腸道腫瘤等。肝臟與腸道有著共同的胚胎學(xué)起源，二者在解剖和生物學(xué)功能上密切相關(guān)、相互影響，構(gòu)成“腸-肝軸”。越來越多的研究 表明，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的肝臟功能受損后，可通過“腸一肝軸”改變膽汁分泌和減少腸道蠕動(dòng)，導(dǎo)致腸道黏膜的破壞、腸道菌群失調(diào)和移位，進(jìn)而引起細(xì)菌感染，甚至激發(fā)全身炎癥反應(yīng)，影響機(jī)體血流狀態(tài)，誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。因此為有效救治慢性肝病患者，進(jìn)一步揭示其發(fā)生發(fā)展的規(guī)律和機(jī)制，探索適當(dāng)?shù)母深A(yù)和治療措施顯得尤為迫切。本研究采用熒光定量PCR法對(duì) 9 種腸道代表菌群進(jìn)行定量檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎以及肝硬化患者體內(nèi)存在不同程度的菌群失調(diào)，表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌屬以及瘤胃球菌屬含量明顯減少；腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌、梭菌屬、白色念珠菌以及普雷沃氏菌含量明顯增加，這與國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符合。

四、菌落的影響研究

雙歧桿菌和乳酸桿菌屬腸共生菌，緊貼于腸道黏膜表面并與黏膜上皮細(xì)胞粘連形成膜菌群，它們能夠酸化腸道內(nèi)環(huán)境，抑制腐敗菌和病原菌的生長(zhǎng)，保護(hù)腸屏障，減少內(nèi)毒素進(jìn)入血液；產(chǎn)生醋酸、丁酸和乳酸等有機(jī)酸刺激腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)排便，防止便秘；合成人體需要的維生素和氨基酸，刺激人體免疫系統(tǒng)，分解致癌物質(zhì)，減少結(jié)腸癌的發(fā)生。由此可見，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者體內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌的減少使得腸屏障保護(hù)能力減弱，有害細(xì)菌大量繁殖，無形中增加了腸道感染的可能性。擬桿菌屬在正常情況下屬于腸道優(yōu)勢(shì)菌群，具有發(fā)酵碳水化合物，參與多糖、膽汁酸和類固醇代謝，維持腸道正常生理等諸多功能，對(duì)于維系人體自身健康具有重要意義。

肝硬化患者腸道微生物基因注釋到膽汁酸代謝通路的基因相對(duì)豐度顯著減少，并且擬桿菌屬含量也大大減少。這提示擬桿菌屬和BSHs（膽酸鹽水解酶）具有相互依存的關(guān)系：擬桿菌屬產(chǎn)生BSHs，初級(jí)膽汁酸經(jīng)BSHs分解為次級(jí)膽汁酸，而BSHs介導(dǎo)的解離和脫輕基作用為擬桿菌屬提供碳源、氮源和能量來源。由此可見，肝硬化患者體內(nèi)擬桿菌屬的減少可能會(huì)導(dǎo)致膽汁酸代謝失衡。

擬桿菌屬可以抑制一些具有較高易位潛能的物種的生長(zhǎng)，而它們的選擇性減少會(huì)促進(jìn)一些細(xì)菌的易位。腸球菌屬和腸桿菌科細(xì)菌通常在人體的空腸部位分離得到，卻在肝硬化患者的結(jié)腸內(nèi)顯著增加，可能是擬桿菌屬的減少促使它們發(fā)生細(xì)菌易位。

參考文獻(xiàn)

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（作者單位：齊齊哈爾工程學(xué)院護(hù)理學(xué)專業(yè)）