郭劍

[摘要]ICU科室指針對病情危重患者提供全方位治療及照護的場所，收治患者多數(shù)病情危重。由于ICU病房的特殊性，部分患者在長期用藥治療期間可能產(chǎn)生耐藥性，其中以革蘭陽性球菌感染率居高，一旦ICU患者合并革蘭陽性球菌感染后，治療難度較大。利奈唑胺是臨床常用治療革蘭陽性球菌感染的藥物，屬人工合成的 烷酮類抗菌藥物。本文對利奈唑胺治療ICU革蘭陽性球菌感染的進展進行綜述。

[關鍵詞]利奈唑胺；重癥監(jiān)護室；革蘭陽性球菌；感染；葡萄球菌

[中圖分類號] R459.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）5（c）-0022-04

Research progress of Linezolid in ICU with Gram-positive coccus infection

GUO Jian

WardⅠof ICU，People′s Hospital of Baise City in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Baise 533000，China

[Abstract]The ICU ward is the ward of offering the critical patients the comprehensive treatment and nursing interventions，and most of the patients are in critical condition.Due to the specificity of ICU ward，a few of patients will have the drug resistance during the long-term medication，among them， the infection rate of Gram-positive coccus is high.The difficulty of the clinical treatment will be increased as long as the ICU patients are associated with the Gram-positive coccus infection.Linezolid is the artificially synthesized oxazolidinone antibacterial agents，which it is commonly applied in Gram-positive coccus infection.This article reviews the research progress of Linezolid in ICU with Gram-positive coccus infection.

[Key words]Linezolid；ICU；Gram-positive coccus；Infection；Staphylococcus

ICU病房收治對象均病情危重，患者合并基礎疾病、產(chǎn)生嚴重臨床癥狀，生命安全隨時受到威脅，需接受醫(yī)護人員全天候照護，患者入科后因自身免疫力低下，可能產(chǎn)生耐藥性菌感染，以革蘭陽性球菌多見[1-3]。革蘭陽性球菌包括表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、屎腸球菌等，產(chǎn)生耐藥菌感染后患者可能伴隨多個臟器功能障礙，需早期用藥控制病情進展。利奈唑胺是第1個應用于臨床的 唑烷酮類（Oxazolidinone）藥物，目前利奈唑胺在國外已經(jīng)被廣泛運用[4-5]，發(fā)現(xiàn)其治療時對肝腎功能影響較小，用藥后療效明顯，安全性高。本文對利奈唑胺治療ICU革蘭陽性球菌感染的研究進展進行綜述。

1 利奈唑胺的發(fā)現(xiàn)

在20世紀70年代末，人工合成的 唑烷酮類化合物起初被作為植物殺菌劑來應用。直到80年代，國外醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)， 唑烷酮的衍生物具有廣譜抗菌作用，因此引起多數(shù)學者采用動物實驗進行研究[6]。但由于 唑烷酮類化合物的衍生物對動物肝臟毒性較大，導致多數(shù)實驗一度停止[7]。隨著醫(yī)療水平和研究技術的不斷提高，20世紀90年代，某醫(yī)藥公司對 唑烷酮類化合物進行藥物改造，在其化學結構中進行改造得到伊皮唑胺和利奈唑胺[8]。該兩種衍生物在動物實驗中無明顯毒副作用，且安全通過了臨床Ⅰ期研究，引起大多數(shù)專家學者的廣泛關注[9]。

2 利奈唑胺的藥理學

利奈唑胺作為首批用于臨床的 唑烷酮類抗生素，于2000年5月正式上市，利奈唑胺藥物主要適用于革蘭陽性菌感染，對耐藥菌治療效果明顯，藥物對骨骼、肺功能、腦脊液滲透的影響較小，亦可作為外科感染用藥[10-11]。

2.1 作用機制

利奈唑胺是一種細菌蛋白合成抑制劑，與大環(huán)內酯、氯霉素類等藥物作用相似，可與細菌50S核糖體亞單位進行結合[12]。利奈唑胺藥物作用機制特殊，與其他藥物不同的是，利奈唑胺服藥后不會影響肽基轉移酶的活性，在自細菌蛋白質合成起始階段開始發(fā)揮藥效，進入機體后，快速與23SrRNA結合，產(chǎn)生作用，從而干擾細菌轉移RNA、30S核糖體等過程，達到抑制細菌蛋白合成的效果[13]；可有效阻止70S起始復合物，但效果為不可逆，對細菌蛋白質翻譯、合成過程產(chǎn)生較好的抑制作用，達到抗菌效果[14]。雖然以往也有不少抗菌藥物，但均不能將該階段作為抑制細菌蛋白合成的靶點[15]。有學者表達觀點稱[16]，利奈唑胺藥物與其他抗菌藥聯(lián)合使用時，優(yōu)勢包括發(fā)生交叉耐藥性表現(xiàn)情況少見，且在體外發(fā)生細節(jié)耐藥性可能性較低。利奈唑胺于2000年正式獲得美國FDA批準，投入臨床用于革蘭陽性球菌引起的感染治療中，此外亦可用于院內獲得性肺炎（HAP）、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、皮膚軟組織感染等疾病。

2.2 藥動學

利奈唑胺可通過口服、靜脈輸液等方式治療，口服情況下，發(fā)揮藥效速度快、安全性高，口服藥物后，血藥濃度可在2 h內達到峰值，生物利用度為100%[17]；作用于體內后，與血漿蛋白結合率高，可達30%以上；藥物在上皮細胞襯液中穿透率較高，可達200%。利奈唑胺藥物代謝可利用腎臟與非腎臟清除，其中，30%藥物通過原形經(jīng)腎臟排出；65%經(jīng)非腎臟清除；部分腎功能不全患者接受利奈唑胺藥物治療期間，其原形藥物排出量不變，因此輕度腎功能不全患者，無需調整用藥劑量；但針對嚴重腎功能不全患者需慎重考慮[18]。

2.3 藥效學

利奈唑胺對革蘭陽性菌治療的敏感性較高，對金黃色葡萄球菌、腸球菌的抑菌作用強，對耐萬古霉素屎腸球菌及多數(shù)鏈球菌、厭氧革蘭陰性菌均有殺菌作用。

2.4 藥物的相互作用

利奈唑胺是一種單胺氧化酶輕度抑制劑，臨床上認為在應用利奈唑胺時應避免與腎上腺素能藥物聯(lián)合使用，同時避免與富含酪胺的食物同時服用，以免增高不良反應發(fā)生率以及增加不良反應的強度[19]。

3 抗菌活性

近年來隨著對利奈唑胺研究的不斷進行和深入，多數(shù)國外學者研究發(fā)現(xiàn)[20]，利奈唑胺對從患者皮膚、肺部、血液中分離出的3000多株肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌屬等，均有良好的抗菌效果。還有學者報道發(fā)現(xiàn)分離的500多株菌株（包括表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌等），利奈唑胺的MIC在4 mg/L以內。上述一些體外研究表明了利奈唑胺對革蘭陽性球菌具有一定活性。

4 臨床應用

4.1 皮膚軟組織感染

口服400 mg利奈唑胺或250 mg克拉霉素，每12小時1次，對由金黃色葡萄球菌引起的皮膚軟組織感染治療效果較好。而在復雜性皮膚軟組織感染的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，采用利奈唑胺治療有效率高達86%，顯示出利奈唑胺對皮膚軟組織感染的治療效果較好[21]。

4.2 獲得性肺炎

多項臨床研究發(fā)現(xiàn)[22]，采用利奈唑胺治療CAP或HAP具有明顯效果。一般治療1～2周后，患者治療有效率高達88%～90%，主要感染細菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及金黃色葡萄球菌。

4.3耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染

在一項研究中采用大劑量利奈唑胺治療VRE感染時發(fā)現(xiàn)，主要的原發(fā)性感染包括泌尿道、皮膚軟組織、血液、腹腔等，以糞腸球菌為主要感染細菌，臨床治療治愈率高達76%。而對于奎奴普丁、達福普丁治療無效的VRE菌血癥患者采用利奈唑胺治療時，可有效清除病原菌[23]。

4.4 慈善性試驗

在國外學者的一項多重研究中對多重耐藥或普遍耐藥陽性菌進行研究，對象為500例感染患者，包括皮膚軟組織感染、消化道感染、血液感染、心內膜感染以及骨感染，主要病原菌為糞腸球菌和MRSA。采用利奈唑胺治療患者病情逐漸穩(wěn)定，臨床有效率高達90%，病原菌清除率達到80%。尤其是對萬古霉素和糞腸球菌、MRSA引起的菌血癥患者，治療有效率高達90%以上[24]。

5 耐藥性與耐藥機制

5.1 耐藥性

利奈唑胺因獨特化學結構，其細菌耐藥性發(fā)生可能性極低，臨床少見；利奈唑胺的耐藥機制只見于靶位修飾，有研究提示[25]，針對目前發(fā)生過的利奈唑胺耐藥性報告中，因屎腸球菌感染采用利奈唑胺治療后產(chǎn)生耐藥性，分析其耐藥機制是因23SrRNA突變，導致利奈唑胺藥物對核糖體的親和力較低，改變核糖體結合位點，導致發(fā)生耐藥性。

5.2 利奈唑胺在VRE與腸球菌感染中的應用

萬古霉素屬高分子量的糖肽類抗生素，于19世紀50年代正式投入臨床使用，歷史悠久，對革蘭陽性球菌的治療效果明顯，但由于萬古霉素在臨床應用范圍較廣，抗生素濫用現(xiàn)象嚴重，萬古霉素大量不合理應用現(xiàn)狀導致耐藥菌出現(xiàn)，為后續(xù)治療增加難度；利奈唑胺針對VRE的抗菌效果較好。腸球菌屬條件致病菌，其中以屎腸球菌與糞腸球菌致病，臨床實驗室檢查分離屎腸、糞腸球菌標本后，多重耐藥菌株以VRE及氨基糖苷多見，發(fā)病率較高，屬院內感染主要致病菌。感染后直接導致軟組織感染、引起尿路感染，部分病情嚴重患者可能出現(xiàn)重癥肺炎等，威脅患者生命安全。而屎腸球菌相較于其他類型的革蘭陽性桿菌，屎腸球菌的耐藥性較強，同時亦可對氨基糖苷類、頭孢菌素類產(chǎn)生多重耐藥表現(xiàn)，對患者的健康狀態(tài)造成較大威脅。

5.3 利奈唑胺在ICU老年患者革蘭陽性菌感染中的應用

ICU收治患者中，老年患者多見，因老年患者機體免疫功能較弱，全身健康狀態(tài)一般，隨著年齡增大導致各臟器功能衰退，發(fā)病后，部分患者進食不足，營養(yǎng)不良，機體免疫功能進一步低下，此類患者一旦發(fā)生感染，病情惡化嚴重，難以控制，危及生命。而醫(yī)生選擇效果強的抗生素治療可挽救患者生命，而利奈唑胺治療ICU老年患者合并革蘭陽性菌感染的效果樂觀。

5.4 不良反應

利奈唑胺藥物常見不良反應包括患者主訴頭痛、惡心、嘔吐表現(xiàn)，出現(xiàn)腹瀉、便秘、發(fā)熱、皮疹等，其他發(fā)生率較低的不良反應包括失眠、真菌感染、味覺改變等。利奈唑胺正式在臨床用藥后，報道的不良反應有骨髓抑制（包括貧血、白細胞減少、各類血細胞減少和血小板減少）、周圍神經(jīng)病和視神經(jīng)?。ㄓ械倪M展至失明）、乳酸性酸中毒。這些不良反應主要出現(xiàn)在用藥時間過長（>28 d）的患者中。利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物[包括抗抑郁藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）]的患者中，有5-羥色胺綜合征的報道。分析發(fā)生不良反應情況與用藥時間、與抗抑郁藥物合用等因素有關。藥物使用禁忌：藥物過敏患者禁用。

6 小結

使用利奈唑胺藥物注意事項：利奈唑胺藥物僅可作為已經(jīng)確診的耐藥菌患者；或作為懷疑敏感菌所致感染的預防性用藥。醫(yī)生下達醫(yī)囑前應充分掌握患者的細菌培養(yǎng)結果及藥物敏感性結果，考慮聯(lián)合用藥。利奈唑胺禁用于導管相關血流性感染患者；患者在接受利奈唑胺治療期間，需每周進行全血細胞計數(shù)檢查，感染控制后，需盡早停用，縮短用藥周期，以防出現(xiàn)骨髓抑制反應，一旦患者發(fā)生骨髓抑制反應，及時停藥。對接受利奈唑胺治療后發(fā)生腹瀉的患者，需考慮是否是偽膜性結腸炎，進行對癥處理。對于發(fā)生視力下降表現(xiàn)的患者，需早期進行眼科檢查。

此外需注意：利奈唑胺可在飯前、飯后、飯中服用；高血壓患者用藥需謹慎；服藥后避免服用抗感冒藥物、SSRIs。隨著臨床抗生素用藥范圍擴大，多重耐藥革蘭陽性菌株發(fā)生率逐年攀升，為了控制耐藥菌株感染情況，需使用新型藥物治療。利奈唑胺屬人工合成的 唑烷酮類抗生素，其應用優(yōu)勢以低毒性和廣譜抗菌特性為主，利奈唑胺對革蘭陽性菌的抗菌效果較好，且不良反應相對少見。但臨床用藥前，醫(yī)生應綜合多方面指標謹慎考慮，合理選擇藥物治療，嚴格掌握利奈唑胺適應證；用藥期間醫(yī)護人員應重點監(jiān)測患者的生命體征變化，定期行全血細胞計數(shù)、病原學等檢查，了解各項實驗室指標，以達到合理控制感染的同時，緩解耐藥性的發(fā)生，減少不良反應。

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（收稿日期：2018-02-06 本文編輯：許俊琴）