徐 楊，叢壯壯，冀賽光，邵晨燁，胡力文，強(qiáng) 勇，申 翼

0 引 言

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，目前，以手術(shù)為主的綜合治療被認(rèn)為是食管癌患者的首選治療措施[1-3]。盡管近年來在微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)及圍術(shù)期管理等方面有了很大發(fā)展，食管癌術(shù)后仍可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥，導(dǎo)致患者術(shù)后住院天數(shù)延長及住院費(fèi)用增加等[4]。因此，術(shù)后早期有效預(yù)測及診治并發(fā)癥對于改善患者的預(yù)后狀況至關(guān)重要，同時也有助于食管癌手術(shù)患者的加速康復(fù)。

已有研究證實(shí)，手術(shù)可以影響機(jī)體代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)，使機(jī)體促炎癥細(xì)胞因子增加，導(dǎo)致循環(huán)急性期蛋白如清蛋白和C-反應(yīng)蛋白(CRP)等發(fā)生變化[5]。眾多研究表明，CRP可用于檢測術(shù)后并發(fā)癥，有研究報道食管癌術(shù)后第3天或第4天的CRP水平對術(shù)后并發(fā)癥有一定預(yù)測價值[6-7]。另一方面，一些研究表明低清蛋白水平也和術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)。清蛋白毛細(xì)血管漏增加是全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的特征之一，可導(dǎo)致手術(shù)患者的血漿清蛋白水平降低[8]。Hubner 等[9]也報道術(shù)后早期清蛋白下降與術(shù)后不良臨床結(jié)局密切相關(guān)。

最新研究表明，一個新的炎癥相關(guān)預(yù)后評分，即C-反應(yīng)蛋白與清蛋白比值(CRP/albumin ratio，CAR)有助于早期預(yù)測結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，且診斷準(zhǔn)確度優(yōu)于CRP[10]。但目前尚無研究對食管癌術(shù)后尤其是微創(chuàng)食管癌術(shù)后CAR早期預(yù)測并發(fā)癥的價值進(jìn)行探討。因此，我們對微創(chuàng)食管癌術(shù)后CAR與并發(fā)癥的關(guān)系進(jìn)行研究，并對CAR和CRP在術(shù)后早期預(yù)測并發(fā)癥的價值進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2014年9月至2017年10月在我科行微創(chuàng)食管癌根治手術(shù)的患者。所有患者均擇期行腔鏡手術(shù)或達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)，術(shù)后病理明確診斷為食管鱗狀細(xì)胞癌。排除術(shù)前或術(shù)后2 d內(nèi)輸注清蛋白的患者，以及術(shù)前患有呼吸道、消化道、泌尿道感染或存在肝硬化的患者。

1.2數(shù)據(jù)收集包括患者臨床特征、手術(shù)情況和實(shí)驗(yàn)室檢查。臨床特征包括年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、術(shù)前并存病、吸煙史、飲酒史、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級、腫瘤位置、腫瘤分化程度、腫瘤TNM分期。手術(shù)情況包括手術(shù)時間、微創(chuàng)手術(shù)類型、吻合部位、術(shù)中估計失血量。實(shí)驗(yàn)室檢查包括術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前清蛋白和CRP、術(shù)后第3天清蛋白和CRP。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果計算術(shù)后CAR，公式如下：

CAR=術(shù)后第3天CRP/術(shù)后第3天清蛋白

1.3術(shù)后觀察指標(biāo)包括術(shù)后住院天數(shù)和術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)后并發(fā)癥被定義為微創(chuàng)食管癌手術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)的并發(fā)癥或死亡情況。依據(jù)手術(shù)并發(fā)癥嚴(yán)重程度分級系統(tǒng)(2009，Clavien-Dindo)[11]對術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分級。由于此分級中的部分Ⅰ級并發(fā)癥實(shí)際臨床指導(dǎo)意義較小，故將Ⅰ級并發(fā)癥中的發(fā)熱、切口感染、胃腸排空延遲、尿潴留和Ⅱ級以上的并發(fā)癥納入研究。同時，將Ⅰ～Ⅱ級并發(fā)癥定義為輕微并發(fā)癥，將Ⅲ～Ⅳ級并發(fā)癥定義為嚴(yán)重并發(fā)癥。對每例患者術(shù)后出現(xiàn)的所有并發(fā)癥均進(jìn)行記錄和分級，并納入并發(fā)癥分析。

2 結(jié) 果

2.1一般資料最終本研究共納入患者209例(男167例，女42例)，平均年齡(64.6±6.9)歲。有55例(26.3%)患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，無死亡例數(shù)。全部患者的術(shù)后平均住院天數(shù)為(12.6±8.3)d。見表1。

表1微創(chuàng)食管癌根治手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥危險因素的單因素分析

項(xiàng)目有術(shù)后并發(fā)癥者(n=55)無術(shù)后并發(fā)癥者(n=154)t/χ2值P值年齡(歲)64.6±6.964.0±7.02.2230.028性別[男,n(%)]47(85.5)120(77.9)1.4320.231BMI(kg/m2)21.9±2.923.2±3.32.5860.014術(shù)前并存病[n(%)] 高血壓病18(32.7)50(32.5)0.0010.972 糖尿病6(10.9)12(7.8)0.5000.575吸煙史[n(%)]33(60.0)90(58.4)0.0410.840飲酒史[n(%)]35(63.6)91(59.1)0.3500.554術(shù)前血紅蛋白(g/L)131.4±15.8137.8±18.12.3240.020術(shù)前清蛋白(g/L)41.4±4.541.9±3.90.7380.434術(shù)前CRP(mg/L)4.6±5.93.9±5.10.8370.403ASA≥3[n(%)]8(14.5)8(5.2)5.0120.037手術(shù)時間(min)247.0±32.9239.5±34.11.4130.162微創(chuàng)手術(shù)類型[n(%)]0.2960.586 腔鏡手術(shù)39(70.9)115(74.7) 達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)16(29.1)39(25.3)腫瘤位置[n(%)]1.1200.571 上段2(3.6)5(3.2) 中段41(74.5)104(67.5) 下段12(21.8)45(29.2)吻合部位[n(%)]0.1960.658 頸部42(76.4)122(79.2) 胸內(nèi)13(23.6)32(20.8)術(shù)中估計失血量(mL)269.3±62.3196.8±65.57.136<0.001腫瘤分化程度[n(%)]1.5780.209 高-中度44(80.0)134(87.0) 低度11(20.0)20(13.0)腫瘤TNM分期[n(%)]1.3270.515 Ⅰ23(41.8)58(37.7) Ⅱ16(29.1)58(37.7) Ⅲ16(29.1)38(24.6)術(shù)后第3天CRP(mg/L)159.7±61.8102.8±44.27.333<0.001術(shù)后第3天CAR5.1±2.03.0±1.38.829<0.001

2.2術(shù)后并發(fā)癥的危險因素分析單因素分析表明年齡、BMI、術(shù)前血紅蛋白、ASA、術(shù)中失血量、術(shù)后第3天CRP和CAR與術(shù)后并發(fā)癥明顯相關(guān)，見表1。將這些危險因素進(jìn)一步納入多因素分析后表明，術(shù)后第3天CAR是術(shù)后并發(fā)癥獨(dú)立危險因素(P<0.001)。見表2。

表2微創(chuàng)食管癌根治手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥危險因素的多因素分析

因素OR值95% CIP值年齡(≥65歲)1.6700.717^3.8900.235BMI(<18.5kg/m2)2.4850.464^13.2940.288術(shù)前血紅蛋白(<120g/L)1.7080.604^4.8340.313術(shù)中估計失血(≥300mL)5.7282.473^13.2640.001術(shù)后第3天CRP(>132.6mg/L)2.6480.923^7.5970.070術(shù)后第3天CAR(≥4.1)6.5222.247^18.934<0.001ASA分級(≥3)1.1560.325^4.1160.823

2.3CAR與CRP對術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測準(zhǔn)確度比較術(shù)后第3天CRP的曲線下面積為0.776，靈敏度為61.8%，特異度為83.8%，陽性預(yù)測值為59.3%，陰性預(yù)測值為86.0%，約登指數(shù)為0.456，截斷值為132.6。而術(shù)后第3天CAR的曲線下面積為0.841，靈敏度為72.7%，特異度為89.0%，陽性預(yù)測值為70.2%，陰性預(yù)測值為90.1%，約登指數(shù)為0.610，截斷值為4.1。CAR的曲線下面積>CRP，靈敏度和特異度均優(yōu)于CRP。CRP的陽性預(yù)測值為59.3%，而CAR的陽性預(yù)測值為70.2%，即當(dāng)患者術(shù)后第3天CRP≥132.6 mg/L時，正確預(yù)測術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為59.3%，而當(dāng)患者術(shù)后第3天CAR≥4.1時，正確預(yù)測術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率可達(dá)70.2%，明顯高于CRP。上述結(jié)果表明微創(chuàng)食管癌術(shù)后第3天CAR對并發(fā)癥的預(yù)測準(zhǔn)確度優(yōu)于CRP。見圖1。

圖1 微創(chuàng)食管癌根治手術(shù)患者術(shù)后第3天CRP和CAR對術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測準(zhǔn)確度的ROC曲線

2.4術(shù)后第3天CAR對并發(fā)癥的早期預(yù)測價值術(shù)后第3天CAR≥4.1的57例患者中有40例(70.2%)出現(xiàn)并發(fā)癥，而CAR<4.1的152患者中有15例(9.9%)出現(xiàn)并發(fā)癥，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；將患者術(shù)后出現(xiàn)的所有并發(fā)癥情況進(jìn)行分級比較，CAR≥4.1者術(shù)后輕微并發(fā)癥及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率均較CAR<4.1者更高(P<0.001)，見表3。此外，術(shù)后第3天CAR≥4.1的患者術(shù)后住院天數(shù)也比CAR<4.1的患者明顯延長[(15.9±10.0)dvs(11.4±7.1)d，P=0.002]。

表3微創(chuàng)食管癌根治手術(shù)患者術(shù)后不同CAR水平患者間的術(shù)后并發(fā)癥比較[n(%)]

術(shù)后并發(fā)癥CAR<4.1者(n=152)CAR≥4.1者(n=57)χ2值P值輕微并發(fā)癥12(7.9)33(57.9)61.341<0.001 Clavien-DindoⅠ級7(4.6)18(31.6)28.641<0.001 Clavien-DindoⅡ級5(3.3)15(26.3)25.399<0.001嚴(yán)重并發(fā)癥9(5.9)23(40.4)37.898<0.001 Clavien-DindoⅢ級7(4.6)18(31.6)28.641<0.001 Clavien-DindoⅣ級2(1.3)5(8.8)7.1190.017

3 討 論

越來越多的證據(jù)表明，手術(shù)應(yīng)激引起的機(jī)體炎性應(yīng)答與術(shù)后不良預(yù)后相關(guān)，而這可以通過CRP和清蛋白的變化進(jìn)行反映[9]。已報道的與外科患者預(yù)后有關(guān)的炎性相關(guān)指標(biāo)包括改良格拉斯哥預(yù)后評分(mGPS)、中性/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)等[12-13]。近期，CRP與清蛋白比值(CAR)作為一個新的炎性相關(guān)預(yù)后指標(biāo)，被認(rèn)為與外科患者的術(shù)后臨床結(jié)局有關(guān)。Haruki等[14]對胰腺癌患者的研究表明，CAR是胰腺切除術(shù)后遠(yuǎn)期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。Wei等[15]也報道CAR對食管癌手術(shù)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有一定的預(yù)測意義。

術(shù)后CRP水平可用于評估術(shù)后炎性反應(yīng)及預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥已得到認(rèn)可[16]。但是，一些研究也揭示了術(shù)后CRP在預(yù)測并發(fā)癥方面的不足之處，包括診斷準(zhǔn)確度較差等[17]。Gorden等[18]對食管-胃切除術(shù)后吻合口瘺患者的研究表明，CRP雖然陰性預(yù)測值尚可，但陽性預(yù)測價值較低。而新指標(biāo)CAR基于CRP和清蛋白兩個急性時項(xiàng)反應(yīng)蛋白，其中清蛋白也與術(shù)后炎性反應(yīng)密切相關(guān)[14]。在本研究中，多因素分析提示CAR是微創(chuàng)食管癌術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素(OR=6.522；95% CI： 2.247～18.934；P<0.001)，而術(shù)后第3天CRP卻并不是(OR=2.648；95% CI： 0.923～7.597；P=0.070)。此外，ROC曲線分析也提示CAR比CRP有著更大的曲線下面積，并且CAR預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的靈敏度和特異度均優(yōu)于CRP，特別是陽性預(yù)測值明顯高于CRP。這些結(jié)果都表明術(shù)后第3天CAR的預(yù)測價值優(yōu)于CRP，并且準(zhǔn)確度比CRP單項(xiàng)指標(biāo)更高。對于這一現(xiàn)象，我們認(rèn)為可能是CRP和清蛋白結(jié)合可以更好地反映應(yīng)激引起的機(jī)體炎性反應(yīng)。其中，術(shù)后第3天或第4天的CRP水平可反映機(jī)體炎性反應(yīng)已得到認(rèn)可[16, 19]，而血清清蛋白作為一個急性時項(xiàng)反應(yīng)蛋白，在應(yīng)激反應(yīng)下同樣也會出現(xiàn)改變[20]。既往研究表明術(shù)后早期清蛋白水平下降與不良臨床預(yù)后相關(guān)[9]，Lee等[21]也報道在口腔癌術(shù)后低清蛋白血癥患者手術(shù)部位感染的風(fēng)險更高。術(shù)后低蛋白會對膠原合成和機(jī)體固有免疫產(chǎn)生影響，從而延遲傷口愈合，并有可能加重感染[22]。因此，我們認(rèn)為將CRP與清蛋白結(jié)合可以更好地預(yù)測食管癌術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險。

近年來，加速康復(fù)外科(ERAS)理念在各學(xué)科領(lǐng)域得到進(jìn)一步普及[23-24]，在食管癌外科領(lǐng)域也取得了重大進(jìn)展[25]。其中，微創(chuàng)手術(shù)是食管癌加速康復(fù)外科的關(guān)鍵一環(huán)，使得手術(shù)創(chuàng)傷進(jìn)一步減少，但術(shù)后仍然可能出現(xiàn)各種并發(fā)癥[26]。因此，術(shù)后早期有效地預(yù)測并發(fā)癥，以幫助臨床醫(yī)師盡早做出診治和進(jìn)行干預(yù)，仍然十分重要，同時這也是實(shí)施食管癌加速康復(fù)外科的必然要求。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)CAR在微創(chuàng)食管癌術(shù)后早期預(yù)測并發(fā)癥時有著較高的陽性預(yù)測值，即對于術(shù)后第3天CAR≥4.1的患者，正確預(yù)測其術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率可達(dá)70.2%，明顯高于術(shù)后第3天CRP所對應(yīng)的59.3%。因此，CAR在微創(chuàng)食管癌術(shù)后早期預(yù)測并發(fā)癥風(fēng)險的有效率及成功率更高，提示CAR對于指導(dǎo)臨床醫(yī)師在術(shù)后早期做出診治和進(jìn)行干預(yù)有著更為重大的意義，有利于食管癌患者術(shù)后加速康復(fù)。

本研究證實(shí)CAR在微創(chuàng)食管癌術(shù)后可以早期預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥。CAR將CRP和清蛋白合并為一項(xiàng)指標(biāo)，對術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測價值優(yōu)于CRP單個指標(biāo)。對于微創(chuàng)食管癌術(shù)后第3天CAR≥4.1的患者，有必要在術(shù)后早期進(jìn)行相應(yīng)的檢測及干預(yù)，以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，從而縮短住院時間，減少住院費(fèi)用，實(shí)現(xiàn)加速康復(fù)。本研究是一項(xiàng)回顧性研究，存在一些不足之處，不能完全排除干擾因素的影響，需要更多的前瞻性、大樣本、多中心研究做進(jìn)一步探討。