方海旭，趙繼軍

(青島大學(xué)復(fù)雜性科學(xué)研究所，山東 青島 266071)

1 概述

麻疹是由麻疹病毒(Measles Virus,MV)引起的急性呼吸道傳染病。麻疹病毒是一種單鏈負(fù)RNA病毒，通過空氣和直接接觸傳播[1]。麻疹傳染性強(qiáng)，傳播迅速，是中國法定報告管理的乙類傳染病。除了發(fā)熱、眼結(jié)膜炎等臨床癥狀，麻疹引起的常見并發(fā)癥有肺炎及肝損傷[2]。麻疹具有傳播迅速，波及面廣，反復(fù)流行，發(fā)病率高，死亡率高等特點(diǎn)。其流行不僅嚴(yán)重危害人類健康，而且制約國民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。世界衛(wèi)生組織(WHO)曾將麻疹列為在2012年消滅的傳染病，但這個目標(biāo)并沒有實(shí)現(xiàn)，目前WHO的目標(biāo)是到2020年在至少5個WHO區(qū)域根除麻疹[3]。各國政府及衛(wèi)生防疫部門無不高度重視麻疹病毒流行狀況的監(jiān)測和預(yù)防[4]。

通過采取各種控制措施，中國麻疹的發(fā)病數(shù)大幅下降，但目前仍是全球年發(fā)病數(shù)最多的國家之一。從2002-2016年全國麻疹報告發(fā)病數(shù)(圖1a)可見，2013年開始中國麻疹疫情略有回升，根除麻疹的形勢仍十分嚴(yán)峻。另外，在麻疹免疫控制的過程中發(fā)現(xiàn)了一些現(xiàn)象，其中的原因值得深入研究。例如，參閱了大量有關(guān)中國麻疹免疫的資料后發(fā)現(xiàn)許多地區(qū)的免疫覆蓋率據(jù)報告已達(dá)95%以上，甚至99%以上，但這些地區(qū)每年仍有一定數(shù)量的麻疹發(fā)病數(shù)，為什么高免疫率下不能消除麻疹這個問題需要深入探討。同時，有許多研究表明中國麻疹近些年的流行仍呈年周期性，冬春高發(fā)[4]，這種流行特性與麻疹在西方國家免疫后的特性有很大不同。為了回答這兩個以及更多的麻疹控制過程中出現(xiàn)的問題，并為中國麻疹消除的防控工作提供理論依據(jù)，需應(yīng)用動力學(xué)模型或復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型對麻疹的動態(tài)傳播特性進(jìn)行分析。為建立適當(dāng)?shù)穆檎顒討B(tài)傳播模型以及給定模型參數(shù)范圍，需對麻疹近些年在中國的流行與防控有全面的了解。

本文不是對中國麻疹研究的某一特定方向的系統(tǒng)評價，而是對中國麻疹的流行病學(xué)特性、血清學(xué)特性、免疫防控等多方面研究的綜述。這幾個方向的研究結(jié)果也明確說明了麻疹在中國近二十年的流行與控制情況。

2 材料與方法

分別以中英文進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，由于中文相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量龐大且2014年之前已有綜述[6,8-9]，所以主要檢索了2014-2017年發(fā)表的中文文獻(xiàn)。以“麻疹”、“流行病學(xué)”、“血清學(xué)”、“免疫”、“氣候”等作為搜索關(guān)鍵詞，在萬方數(shù)據(jù)庫醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)科分類下檢索相關(guān)中文文獻(xiàn)共1 800余篇。對部分內(nèi)容，如關(guān)于麻疹免疫的內(nèi)容，進(jìn)行了不限年限的有針對性的檢索。在Web of Science上以measles和China為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，共檢索出300余篇外文文獻(xiàn)，發(fā)表時間從1995-2017年。檢索的文獻(xiàn)包括所選擇的文獻(xiàn)庫中1995-2017年的英文文獻(xiàn)、2014-2017的中文文獻(xiàn)以及2014年以前的中文綜述文獻(xiàn)。經(jīng)過對文獻(xiàn)摘要和全文的閱讀，對于研究內(nèi)容或結(jié)論重復(fù)或相似的文獻(xiàn)進(jìn)行了剔除，最終共篩選出35篇相關(guān)文獻(xiàn)。

3 麻疹現(xiàn)階段研究進(jìn)展

中國在不同階段對麻疹采取了不同程度的防控措施。在中國，麻疹疫情可大致分為3個階段：1949-1964年是中國麻疹自然流行階段[5]，未使用疫苗，發(fā)病率、死亡率高，年均發(fā)病率1.3%左右，大約1-2年出現(xiàn)一次大流行[6]；1965-1978年為不規(guī)則接種階段，全國普種麻疹減毒活疫苗，但免疫程度不均[7]，年均發(fā)病率下降到0.5%萬人左右，每隔3-5年有一次流行高峰；1979至今為計劃免疫管理階段，期間實(shí)施了鞏固計劃免疫——冷鏈轉(zhuǎn)運(yùn)管理，保證了95%以上的疫苗接種率，年均發(fā)病率下降至0.03%左右；2006年中國實(shí)施了2006-2012年麻疹消除行動計劃，目前正在實(shí)施WHO的2013-2020計劃。

本文主要對近20年有關(guān)中國麻疹的流行病學(xué)、免疫防控、血清學(xué)、發(fā)病數(shù)的可能影響因素等方面進(jìn)行簡要綜述。

3.1 麻疹流行病學(xué)特征

近幾年眾多學(xué)者應(yīng)用麻疹報告數(shù)據(jù)對中國一些省、市、地區(qū)的麻疹流行病學(xué)特征做了大量分析。

3.1.1 麻疹報告發(fā)病數(shù)的時間序列特征

中國麻疹的發(fā)病數(shù)呈年周期性，且在不同流行階段發(fā)病高峰的時間有所不同。在第一階段(1949-1964年)，中國麻疹發(fā)病的高峰期主要以冬春為主，一般報告發(fā)病數(shù)由1月開始上升，2-5月高發(fā)，6-7月下降，10、11月最少，流行持續(xù)時間長[4]。第二階段(1965-1978年)發(fā)病高峰明顯后移約1個月，流行持續(xù)時間明顯縮短[4]。第三階段(1979年至今)發(fā)病高峰仍有后移，季節(jié)高峰削平，流行持續(xù)時間繼續(xù)縮短，發(fā)病率降至較低水平，但周期性規(guī)律穩(wěn)定[10]。2014年全國多以3-6月為報告發(fā)病數(shù)的高峰[11]，2013年蒙古自治區(qū)在4-7月的病例占總病例的94.95%[12]。相對比較特殊的是，2010年至2014年深圳市發(fā)病高峰較為持久，為3-9月[13]；2009-2012年濟(jì)南市麻疹高發(fā)季節(jié)提前，為1-5月[14]。

3.1.2 麻疹報告發(fā)病數(shù)的年齡占比及人群分布

麻疹屬于兒童群體多發(fā)的傳染病，免疫實(shí)施后，中國麻疹發(fā)病者仍以10歲以下兒童居多，其中主要以幼托前兒童為主，其次是幼托兒童、學(xué)生及其他人群[15]。各地區(qū)年齡占比的分布存在差異[11,16]，例如，2014年4歲以下發(fā)病數(shù)所占比例從重慶市、貴州省的75%左右到北京市、天津市的30%左右不等(圖1b)。

圖1 近年中國麻疹發(fā)病數(shù)及年齡占比Fig.1 Reported cases and and age ratio of measles in China in recent years

各年齡組發(fā)病數(shù)占比在不同流行與控制階段有所改變[16]，尤其是成人發(fā)病數(shù)占比提高。例如，2009-2012年重慶市<5歲組的麻疹發(fā)病率最高，之后隨著時間推移而下降，20-34歲成人組發(fā)病數(shù)則相對增高[17]。對更長時間段的全國各省的麻疹發(fā)病數(shù)年齡占比的研究，揭示了麻疹發(fā)病年齡“成熟化”的趨勢[16]：雖然發(fā)病仍然主要集中在8月齡以下，但15歲以上人群發(fā)病人數(shù)近幾年顯著提高，其中占比較高的成年組的年齡逐漸增大。產(chǎn)生這個現(xiàn)象的原因被認(rèn)為是1979年開始實(shí)施的獨(dú)生子女政策所導(dǎo)致的人口結(jié)構(gòu)的重大變化(圖1c)。

部分研究還對人群的職業(yè)分布進(jìn)行了分析對比，例如2009-2014年成都市本地人口中<1歲組發(fā)病最多，流動人口15-30歲組發(fā)病最多[18]，而深圳某區(qū)2009-2014年麻疹患者以工人和家務(wù)人員及待業(yè)人群為主[13]。

3.1.3 麻疹報告發(fā)病數(shù)的性別占比

在各年齡段分組中，男性人群的麻疹發(fā)病率均高于女性人群。以對重慶市2007-2014年、湖北省2009-2014年、安徽省2014年和連云港市2005-2013年麻疹發(fā)病數(shù)據(jù)的研究為例，男女性別比約為1.41-1.74∶1[19-22]。

3.1.4 麻疹報告發(fā)病數(shù)的空間特征

麻疹易在人口較多的區(qū)域傳播。由于中國的地理空間情況復(fù)雜、區(qū)域較大，2005-2014年全國的麻疹報告發(fā)病數(shù)在地理上不是隨機(jī)分布，每年均存在空間相關(guān)性[23]；西部地區(qū)的高值-高值聚集區(qū)(單元區(qū)域發(fā)病率高且相鄰單元發(fā)病率也高)持續(xù)存在，但規(guī)模在逐漸減小，同時，在華北和東北形成了新的高值-高值聚集區(qū)[23]。近年來中國西部發(fā)病率得以控制，與東部麻疹發(fā)病強(qiáng)度的差異縮小。麻疹報告發(fā)病數(shù)在省內(nèi)也存在顯著的空間集聚[24-25]。

人口流動對麻疹疫情的影響尤為顯著[24]。每年大量人員離開家鄉(xiāng)到中國東部(如北京，天津，上海，江蘇，浙江和廣東)工業(yè)化城市務(wù)工，一方面可能導(dǎo)致麻疹的跨區(qū)域流動傳播，另一方面也提高了當(dāng)?shù)芈檎钜赘腥巳簲?shù)量、發(fā)病率及免疫壓力等。

3.2 麻疹的免疫防控

3.2.1 麻疹疫苗

現(xiàn)階段中國麻疹疫苗系用麻疹病毒減毒株接種雞胚細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)收獲病毒液后凍干制成。結(jié)合中國實(shí)際情況制定的麻疹消除計劃[26]提出，初始強(qiáng)化免疫目標(biāo)主要是8月齡-14歲兒童，然后對未接種兒童和初免失敗兒童提供2劑次麻疹疫苗接種；后續(xù)強(qiáng)化免疫是在初始強(qiáng)化免疫后，每隔3-5年，在一定范圍內(nèi)，短時間內(nèi)對8月齡-4歲兒童開展的群體性接種，不考慮既往免疫史。

有研究表明成功的初始免疫誘導(dǎo)的免疫可能持續(xù)至少15年[27]。在這段時間內(nèi)，第二劑疫苗只會誘導(dǎo)低抗體反應(yīng)，并迅速降低至原來的水平，這表明初始免疫產(chǎn)生的免疫力比第二劑更持久。然而，也有跡象表明，如果在劑次之間間隔較長時間使用減毒麻疹病毒，則再免疫可能產(chǎn)生更好的結(jié)果。

3.2.2 麻疹免疫覆蓋率

免疫覆蓋率對疾病防控有著重要意義，免疫覆蓋率越高越有利于控制該疾病的規(guī)模以達(dá)到消除的目的。近幾年對不同省市地區(qū)的免疫覆蓋率的統(tǒng)計分析顯示，大部分地區(qū)覆蓋率已達(dá)95%以上。以2013年內(nèi)蒙古自治區(qū)為例，第一劑接種報告覆蓋率為99.63%，第二劑接種報道覆蓋率為99.51%[12]。同年，河南省麻疹疫苗接種率超過99%，補(bǔ)充疫苗接種率達(dá)到98%以上[28]。以上研究顯示部分地區(qū)的免疫覆蓋率已到達(dá)了很高水平。

值得注意的是，針對2005年廣西省某地區(qū)農(nóng)村兒童進(jìn)行的免疫調(diào)查發(fā)現(xiàn)，第一次免疫接種的覆蓋率為58.4%，第二次接種的覆蓋率為76.9%[29]?？梢酝茰y總體免疫覆蓋率較高但未達(dá)到消除目的一種可能是免疫覆蓋不均，某些地方的農(nóng)村和城市的免疫覆蓋率存在較大差距，即使在部分城市有較高覆蓋率，但伴隨著人口流動麻疹仍在全國流行，難以根除。

3.2.3 麻疹監(jiān)測系統(tǒng)及強(qiáng)化免疫活動效果

中國不同地區(qū)根據(jù)各地實(shí)際情況實(shí)施了多年的麻疹防控措施，且為響應(yīng)麻疹消除計劃的號召，建立和完善了兒童預(yù)防接種信息化管理系統(tǒng)。以成都市為例，該市的麻疹監(jiān)測系統(tǒng)對該區(qū)域2009-2014年的麻疹疫情持續(xù)監(jiān)測并進(jìn)行統(tǒng)計分析，麻疹發(fā)病降到較低水平，但麻疹發(fā)病率與消除麻疹目標(biāo)(低于1/100萬)還有較大差距，存在薄弱人群和薄弱環(huán)節(jié)[30]。

一些文獻(xiàn)對不同地區(qū)在強(qiáng)化免疫活動(Supplemental Immunization Activities(SIA))前后的麻疹發(fā)病率進(jìn)行過對比研究，此類文獻(xiàn)較多，但關(guān)于農(nóng)村的SIA具體實(shí)施情況，并沒有查到相關(guān)文獻(xiàn)。天津市在2008年和2010年實(shí)施了2次麻疹-流行性腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗(Measles,Mumps and Rubella Vaccine (MMR))強(qiáng)化免疫活動后，2012年麻疹發(fā)病率降至0.000 15%[31]。值得注意的是，天津市2005-2008年麻疹發(fā)病急劇升高(發(fā)病率0.013 04%-0.021 97%)，天津市在2008年12月進(jìn)行了SIA后，2009年麻疹發(fā)病率下降率0.001 6%，比2008年同期下降了92.33%[32]。同樣地，廣東省中山市在2005-2008年麻疹發(fā)病率下降趨勢緩慢，2009年SIA后迅速下降，2012年達(dá)到最低點(diǎn)(0.000 9%)，低發(fā)病率維持3年后，自2013年開始出現(xiàn)反彈(0.011 8%)，但發(fā)病率仍低于SIA前。在這個時間段，SIA前發(fā)病率在0.013 4%-0.109 2%，SIA后在0.001 3%-0.011 5%[33]。

圖2 不同地區(qū)依據(jù)年齡結(jié)構(gòu)的麻疹抗體陽性率Fig.2 Age-structured measles antibody positive rate in different regions

SIA在各地均效果顯著，高質(zhì)量的SIA是降低麻疹發(fā)病率的重要措施。

3.3 麻疹的血清學(xué)研究

關(guān)于中國麻疹血清學(xué)的研究多為針對某省、市、區(qū)的數(shù)據(jù)的研究，且年齡組的劃分不太一致，但不同地區(qū)不同年齡組的麻疹抗體陽性率的結(jié)果均反映了8月齡以上的嬰幼兒的麻疹抗體陽性率最高，十幾歲到三十幾歲(不同研究在年齡上有差異)的麻疹抗體陽性率最低[34-37]，見圖2。以2011年東莞市為例[37]，對不同年齡段共1 960份樣本進(jìn)行血清學(xué)檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，15-30歲的人群麻疹抗體陽性率相對較低，而1-9歲和40歲以上年齡段的人群麻疹抗體陽性率最高。

進(jìn)一步對嬰幼兒組的血清學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其麻疹抗體陽性率隨年齡的增長而減少，具體表現(xiàn)為嬰兒自出生后體內(nèi)的麻疹抗體水平在3月齡時迅速下降，至7月齡時基本轉(zhuǎn)為陰性。低、中抗體水平組嬰兒在3月齡時抗體水平均已轉(zhuǎn)為陰性，而高抗體水平組的嬰兒在5月齡時抗體水平仍為陽性[38]。例如在2009年的青海省，調(diào)查發(fā)現(xiàn)新生兒的抗體陽性率為98%，到4月齡時下降到77.3%，8月齡時下降至最低的53.2%[39]。

3.4 麻疹發(fā)病的影響因素

3.4.1 環(huán)境因素

麻疹屬于呼吸道傳染病，因而有文獻(xiàn)利用甘肅省1965-2005年數(shù)據(jù)研究了沙塵暴事件對麻疹發(fā)病數(shù)的影響[40]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著時間推移，沙塵暴強(qiáng)度逐漸減弱，麻疹發(fā)病率也逐漸下降，呈明顯正相關(guān)。麻疹冬春季高發(fā)的周期性特點(diǎn)使人們聯(lián)想到氣候?qū)β檎畎l(fā)病的影響，發(fā)現(xiàn)麻疹發(fā)病率與每月風(fēng)速呈正相關(guān)，與降雨量、相對濕度和空氣壓力呈負(fù)相關(guān)，與日平均氣溫呈顯著負(fù)相關(guān)[41-43]?？諝庵械腜M2.5也與麻疹發(fā)病率呈正相關(guān)，且氣象因素分層分析顯示PM2.5對麻疹的影響在高溫、低濕度、高風(fēng)速的日子較強(qiáng)[44]。麻疹發(fā)病與氣象因素的關(guān)聯(lián)性，還被追溯到2-3年前氣象因素的影響。認(rèn)為麻疹發(fā)病不僅與當(dāng)時的氣候變化相關(guān)，還可能與2-3年前的日平均氣溫等氣候條件具有相關(guān)性[45]。

3.4.2 社會因素

影響麻疹發(fā)病的社會因素有：人口構(gòu)成因素及文化教育因素，包括0-14歲人口比重(正相關(guān))、平均受教育年限(負(fù)相關(guān))、文盲人口占15歲以上人口比例(正相關(guān))、城鎮(zhèn)人口比重(正相關(guān))等，以人均日生活用水量為代表的個人衛(wèi)生因素(負(fù)相關(guān))，以及失業(yè)率為代表的社會狀況因素(正相關(guān))[46]。

另一方面，也有不少研究發(fā)現(xiàn)，人口流動影響了城市的人口密度，而且容易導(dǎo)致麻疹疫苗接種的緊張局面[47]。

4 討論

關(guān)于中國麻疹的流行病學(xué)、血清學(xué)、免疫防控等方面的研究雖然每年有大量的文章發(fā)表，但多為小范圍地方性的研究。很多研究內(nèi)容還很缺乏，例如缺少對多地區(qū)較多年齡組的血清學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和分析，缺乏對麻疹流行病學(xué)特性在全國范圍的比較性分析，缺乏對農(nóng)村與城市之間免疫防控的差異的研究。然而有關(guān)這些方面的研究結(jié)果不僅可以為動態(tài)傳播模型的建立提供有用信息，也能為進(jìn)一步制定相對應(yīng)的免疫計劃提供重要依據(jù)。

麻疹是以兒童群體為主要感染人群的一類傳染病。對于麻疹發(fā)病率年齡占比的分析，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些年主要發(fā)病群體年齡后移的情況，但對其產(chǎn)生的原因需進(jìn)一步探究。這需應(yīng)用基于年齡結(jié)構(gòu)的傳染病動態(tài)模型進(jìn)行研究?；谀挲g結(jié)構(gòu)的傳染病動態(tài)模型在歐美國家被有效地用于分析若干兒童傳染病，但應(yīng)用到對中國麻疹的傳播的研究上非常少。對發(fā)病數(shù)周期性的影響因素的研究，大多基于統(tǒng)計上的相關(guān)性分析，沒有相應(yīng)的應(yīng)用動態(tài)模型進(jìn)行理論分析。在歐洲、美洲、非洲的國家，學(xué)校開學(xué)放假、雨季帶來的人口流動等因素與出生率和免疫共同作用，是這些國家麻疹發(fā)病率周期性產(chǎn)生的原因[48-49]。這些因素是否也影響了中國麻疹發(fā)病率周期性？目前中國關(guān)于麻疹發(fā)病數(shù)周期性的研究僅限于氣候和環(huán)境因素。為什么中國麻疹發(fā)病率周期性的影響因素與其他國家的有很大的不同？這些問題都值得進(jìn)一步深入研究，需應(yīng)用數(shù)學(xué)模型并結(jié)合報告數(shù)據(jù)對傳播的動態(tài)進(jìn)行分析。

高免疫率理論上可以達(dá)到麻疹消除的目的，但中國麻疹卻并未消除。關(guān)于麻疹在高免疫率下持續(xù)流行的原因沒有得到研究，可能的原因應(yīng)包括：1)對免疫覆蓋率的統(tǒng)計或估計有誤差；2)疫苗的有效性不夠；3)農(nóng)村免疫覆蓋率相比城市有較大差距；4)人口移動導(dǎo)致麻疹病毒的遷移。這些因素是否維持并怎樣維持了麻疹在中國的流行，是否有其他因素影響了麻疹的持續(xù)流行值得深入的研究。